PD-L1 TPS≧50%の転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) の1次治療において､ ペムブロリズマブへのTrop-2標的抗体薬物複合体サシツズマブ ゴビテカン (SG) の上乗せ効果を検証した第Ⅲ相無作為化比較試験EVOKE-03/KEYNOTE-D46の主解析結果から､ SG併用群ではPFSが数値上延長したものの統計学的有意差には至らず､ OS中間解析でも有意な改善は認められなかった｡ ギリシャ･Henry Dunant Hospital CenterのGiannis Mountzios氏が発表した｡

背景

免疫療法単剤の限界とSG併用への期待

免疫療法の進歩にもかかわらず､ 転移性NSCLCの50%超は1次治療のペムブロリズマブ単剤に奏効を認めない｡ SGはTrop-2を標的とし､ トポイソメラーゼI阻害薬SN-38をペイロードとするADCで､ 第Ⅱ相EVOKE-02試験ではPD-L1 TPS≧50%例を含め良好な初期成績が報告されていた｡

研究デザイン

SG併用群とペムブロ単剤群に無作為化

対象は､ EGFR/ALK/ROS1陰性､ ECOG PS 0/1､ PD-L1 TPS ≧50%の未治療Stage IV NSCLC患者だった｡ 620例を以下の2群に1 : 1で無作為化した｡

• SG併用群 : 311例

SG 10mg/kg (1､ 8日目) ＋ペムブロリズマブ200mg (1日目･最大35サイクル) を3週毎に投与

• ペムブロ単剤群 : 309例

ペムブロリズマブ200mgを3週毎に最大35サイクル投与

主要評価項目は2つで､ 盲検下独立中央判定 (BICR) による無増悪生存期間 (PFS) ならびに全生存期間 (OS) だった｡ データカットオフは2026年4月3日､ 追跡期間中央値は14.7ヵ月だった｡

試験の結果

PFSは数値上延長も有意差示せず

PFS中央値は､ SG併用群11.8ヵ月 (95%CI 8.9–14.5)､ ペムブロ単剤群7.7ヵ月(95%CI 5.6–9.7)だった (HR 0.81 [95%CI 0.66–1.00]､ 片側p=0.0252)｡ 事前に設定された有意水準0.007を満たさず､ 主要評価項目は未達だった｡ 12ヵ月PFS率は48.3% vs 36.9%､ 18ヵ月PFS率は36.0% vs 29.9%だった｡

OS中間解析でも両群間で有意差なし

OS中間解析 (294イベント､ maturity 47%) では､ OS中央値はSG併用群21.5ヵ月 (95%CI 18.5–26.7)､ ペムブロ単剤群22.8ヵ月 (95%CI 18.7–29.0) で有意差は認められなかった (HR 1.07 [95%CI 0.85–1.35]､ 片側p=0.7155)｡

確定奏効率は数値上改善

確定奏効率は､ SG併用群55.6% (95%CI 49.9–61.2)､ ペムブロ単剤群43.7% (95%CI 38.1–49.4)で､ 併用群が約12ポイント上回った｡

病勢コントロール率も83.3% vs 73.1%と併用群で高かったが､ 奏効期間中央値は21.4ヵ月 vs 21.3ヵ月とほぼ同程度だった｡

Grade 3以上のTEAEは併用群で増加

Grade 3以上の治療下発現有害事象 (TEAE) は､ SG併用群73.6%､ ペムブロリズマブ単剤群45.0%だった｡ いずれかの治験薬の投与中止に至ったTEAEは30.9% vs 20.1%､ 治療関連死は1.6% vs 1.3%だった｡

安全性プロファイルは各薬剤で既知のものと一致し､ 新たな毒性は認められなかった｡

結論

SG追加でPFS･OSの有意な改善示さず

Mountzios氏は､ ｢SG＋ペムブロリズマブ併用療法は､ ペムブロリズマブ単剤療法に対してPFSの有意な改善を示さず､ OS中間解析でも有意差は認められなかった｡ 安全性プロファイルは各薬剤で既知のものと一致し､ 新たな毒性や追加的な毒性は認められなかった｣ と報告した｡

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