瀉血を要する真性多血症 (PV) を対象に､ ヘプシジン模倣薬rusfertideの上乗せの有効性および安全性を評価した国際第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験VERIFYの結果から､ 臨床的奏効率 (瀉血を必要としない患者の割合)､ 瀉血回数､ Hct<45％の維持､ および患者報告アウトカム (PRO) の有意な改善が示された｡ 米･Moffitt Cancer CenterのAndrew T. Kuykendall氏が発表した｡

背景

標準治療はHct<45％の維持が課題

PVは造血幹細胞のJAK2遺伝子変異などによって引き起こされる骨髄増殖性腫瘍 (MPN)｡ 赤血球の過剰産生を特徴とし､ これに伴うヘマトクリット (Hct) 値上昇が血栓症のリスクとなる｡

PVの治療目標はHct<45％を維持することであり､ 標準治療は瀉血±細胞減少療法であるが､ 頻回の瀉血は患者への負担が大きくQOLを低下させるため､ 結果として持続的なHct<45％維持ができなくなるケースも多い｡

Rusfertideはヘプシジン*の模倣薬で､ 第Ⅱ相試験REVIVEでは､ 同薬投与によりHct平均値<45％を達成した¹⁾｡ そこで第Ⅲ相試験VERIFYでは､ 瀉血を要するPV患者において､ 標準治療へのrusfertideの上乗せによる有用性を､ プラセボ+標準治療を対照として比較評価した｡ 今回は2025年1月7日をデータカットオフとしたPart 1aの結果が報告された｡

*肝臓由来の鉄代謝制御を担うペプチドホルモン

試験の概要

対象は標準治療を受けていて頻回に瀉血を要するPV患者293例

Part 1a (0-32週) において､ 細胞減少療法の有無にかかわらず標準治療を受けており､ 直近28週で3回以上または過去1年間で5回以上の瀉血を要したPV患者293例が､ 以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• rusfertide併用群 : 147例

rusfertide 20mgを開始用量として用量調節､ 週1回皮下投与 (投与量の許容範囲 : Part 1a/b 10-90mg､ Part 2 10-120mg) +標準治療

• プラセボ群 : 146例

プラセボ+標準治療

患者は同時併用している治療内容で層別化された｡ Part 1aを完了した患者260例はPart 1b (32-52週) に移行し､ オープンラベルでrusfertide投与を受けることができた｡ さらにPart 1bを完了した患者はPart2 (52週-) に移行し､ rusfertide投与の継続が可能とされた｡

主要評価は瀉血を必要としない患者割合

主要評価項目は､ 20-32週における臨床的奏効率 (瀉血適応がなく､ 20-32週に瀉血が認められずPart 1aを完了した患者=瀉血を必要としない患者の割合と定義) であった｡

主な副次評価項目には､ 以下が設定された｡

• 瀉血回数の平均値
• Hct<45％を維持した患者の割合
• 32週時におけるPROMIS Fatigue Short Form 8a (SF-8a) Tスコアのベースラインからの変化量
• 32週時におけるMFSAF v4.0 Total Symptom Score (TSS) のベースラインからの変化量

試験の結果

患者背景は両群で同様

患者背景は両群間で同様であった｡ 7回以上の瀉血を要した患者割合は､ プラセボ群の4.8%に比べてrusfertide併用群では10.9%と高かった｡

rusfertide群で76.9％が瀉血を必要とせず

20-32週における臨床的奏効率は､ プラセボ群の32.9％と比べて､ rusfertide併用群では76.9％と有意に改善した (p<0.0001)｡

またサブグループ解析において､ PVリスク度や併用療法の内容などによらずrusfertide併用群の優位性が一貫して認められた｡

瀉血回数は平均0.5回､ 62%がHct<45％を維持

0-32週における瀉血回数の平均値 (標準偏差) は､ rusfertide併用群が0.5回 (1.2回) であり､ プラセボ群の1.8回 (1.5回) と比べて有意に改善した (p<0.0001)｡

0-32週でHct<45％を維持した患者の割合はそれぞれ62.6％､ 14.4％と､ 瀉血回数と同様にrusfertide併用群で有意な改善を示した (p<0.0001)｡

PROも有意に改善､ 疲労の軽減を示唆

32週のPROMIS Fatigue SF-8a TスコアおよびMFSAF TSSにおいて､ rusfertide併用群はプラセボ群と比べて有意な改善を示した (いずれもp<0.03)｡

安全性は既報と一致

Part 1aにおいて､ rusfertide併用群/プラセボ群で多く認められた治療中に発現した有害事象 (TEAE) は､ 注射部位反応 (55.9％/32.9％)､ 貧血 (15.9％/4.1％)､ 倦怠感 (15.2％/15.8％) であった｡

治療中止に至ったTEAEの発現率はそれぞれ5.5％､ 2.7％であった｡ 重篤なTEAEは3.4％､ 4.8％で発現したが､ いずれもrusfertideとの関連性は認められなかった｡ また2週において､ rusfertide併用群の1例で急性心筋梗塞が観察された｡ 2次発癌は､ rusfertide併用群で1例､ プラセボ群で7例報告された｡

結論

rusfertideが新たな治療選択肢の可能性

Kuykendall氏は ｢標準治療を受けているPV患者において､ rusfertide+標準治療はプラセボ+標準治療と比べて主要評価項目および4つの主な副次評価項目のすべてで有意な改善を示した｡ 安全性および忍容性プロファイルは既報と一致していた｡ rusfertideはヘプシジン経路を標的としてHctを制御する初の薬剤薬であり､ VERIFY試験はPROの有意な改善が前向きで実証された初の研究となった｡ 同薬はPVにおける新たな治療選択肢となる可能性がある｣ と報告した｡

出典

¹⁾ N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):723-735.