横浜市立大学附属病院乳腺外科の押正徳氏らの研究グループは､ がんゲノム情報管理センター (C-CAT) データベースに登録された乳癌患者において､ 胚細胞系列と体細胞のBRCA変異の状態で分類した4群の違いを検討した｡ その結果､ 胚細胞系列および体細胞BRCA変異の組み合わせによって定義した各群は､ 乳癌において異なるゲノム学的特徴および臨床的特徴を示した｡ 研究結果はESMO Open誌において発表された｡

📘原著論文

Somatic BRCA alterations in breast cancer are associated with distinct biological and clinical patterns according to germline BRCA status. ESMO Open. 2026 Jul;11(8):108311. PMID: 42492369

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

治療効果はリアルワールド指標であるTTD (Time to Treatment Discontinuation) で評価しており､ 毒性や患者希望､ 治療順序の影響を受ける可能性があります｡

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背景

乳癌の体細胞BRCA変異､ 臨床的意義は不明

包括的ゲノムプロファイリング (CGP) の普及により､ 乳癌でBRCA変異が同定される機会が増えている｡ 胚細胞系列BRCA変異は生物学的･臨床的な意義が確立している一方で､ 体細胞BRCA変異の意義は明らかでない｡

研究デザイン

C-CAT登録の乳癌患者をg/s BRCA状態で4群に分類

対象はC-CATデータベースに登録された乳癌5,411例のうち､ 胚細胞系列 (g) と体細胞 (s) のBRCA変異の状態がいずれも判明していた2,978例であった｡ 患者はg+/s+､ g+/s-､ g-/s+､ g-/s-の4群に分類された｡

評価項目は変異プロファイル､ 相同組換え修復欠損 (HRD) 関連変異､ 検体の採取部位､ 治療中止までの期間 (TTD) だった｡ 解析は主に､ ER陽性HER2陰性乳癌とトリプルネガティブ乳癌 (TNBC) を対象として行なった｡

結果

g-/s+はg+/s+より高頻度

g-/s+腫瘍は､ g+/s+腫瘍より高頻度に認められ､ 胚細胞系列と体細胞のBRCA変異状態の一致は低かった｡ 体細胞BRCA変異は転移巣由来の検体での検出頻度が高かった｡

g-/s+はPIK3CA･TP53変異が多く､ 非BRCA HRD関連変異も最多

ゲノム学的には､ g-/s+腫瘍はPIK3CAやTP53を含む発癌シグナル関連変異が豊富であった｡ 一方､ g+/s+腫瘍はBRCA変異が主体のHRD関連の特徴を示した｡ BRCA以外のHRD関連変異はg-/s+腫瘍で最も高頻度であった (52%､ p=0.004)｡

ER陽性HER2陰性例：g+/s+はCDK4/6阻害薬TTD短縮と関連

ER陽性HER2陰性乳癌では､ 胚細胞系列BRCA変異陽性はCDK4/6阻害薬のTTD短縮と関連し､ g+/s+はCDK4/6阻害薬のTTD短縮と独立して関連した (HR 1.3､ p<0.001)｡ 一方､ g-/s+腫瘍のTTDは､ g-/s-腫瘍と同程度であった｡

TNBC：BRCA変異とICI治療成績に関連なし

TNBCでは､ 免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) の治療成績とBRCA変異の状態との関連は認められなかった｡

結論

体細胞BRCA変異は胚細胞系列の状態と併せて評価

著者らは､ ｢体細胞BRCA変異を単独で評価するのではなく､ 胚細胞系列BRCA変異の有無や､ 併存するゲノム異常と併せて評価する必要がある｣ と結論づけている｡