Wagenlehnerらは､ 単純性尿路感染症の女性患者に対する新規経口抗菌薬gepotidacinの有効性および安全性をnitrofurantoin（日本未承認）を対照に無作為化二重盲検実薬対照第Ⅲ相非劣性試験EAGLE-2､ EAGLE-3で比較した｡ その結果､ gepotidacinはnitrofurantoinと比較し､ 治療成功率に関して非劣性 (EAGLE-2試験) および優越性 (EAGLE-3試験) が示された｡ 本研究はLancet誌において発表された｡

📘原著論文

Oral gepotidacin versus nitrofurantoin in patients with uncomplicated urinary tract infection (EAGLE-2 and EAGLE-3): two randomised, controlled, double-blind, double-dummy, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2024 Feb 24;403(10428):741-755. PMID: 38342126

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

現在のファーストラインの薬剤が､ それぞれ腎機能障害 (nitrofurantoin)､ 耐性 (ST合剤),低い効果 (fosfomycin)､ 低い汎用性 (pivmecillinam) で制限があるため今回のgepotidacinに対する期待が大きいようです｡

背景

Gepotidacinは､ 新規の作用機序を持つトリアザアセナフチレン骨格の抗菌薬で､ 細菌のDNA複製を阻害し､ 2つの異なるⅡ型トポイソメラーゼ酵素をバランスよく阻害する｡

研究デザイン

対象

単純性尿路感染症の女性患者

出生時女性で非妊娠､ 12歳以上かつ体重40kg以上､ 排尿困難､ 頻尿､ 切迫感､ 下腹部痛の症状が2つ以上あり､ 尿中亜硝酸塩､ 膿尿､ またはその両方が認められた患者

• EAGLE-2 : 1,531例
• EAGLE-3 : 1,605例

介入

患者を以下の群に1 : 1の割合で割り付けた｡

• Gepotidacin群 : gepotidacin 1,500mgを1日2回5日間経口投与
• EAGLE-2 : 767例
• EAGLE-3 : 805例
• Ｎitrofurantoin群 : nitrofurantoin 100mgを1日2回5日間経口投与
• EAGLE-2 : 764例
• EAGLE-3 : 800例

主要評価項目

治療開始10~13日後の治癒判定のための来院 (TOC) 時における治療成功 (細菌学的消失と臨床的消失の複合)

研究結果

中間解析の結果､ 両試験は有効性に関して中止された｡ したがって､ 本試験の主要解析集団には､ 中間解析のデータカットオフの時点でTOC来院の条件を満たしたか､ TOC来院までに治療効果が得られなかったことが判明した患者のみが含まれた｡

有効性評価

EAGLE-2試験における治療成功率

• Gepotidacin群 : 50.6％ (320例中162例)
• Nitrofurantoin群 : 47.0％ (287例中135例) 

補正後群間差 : 4.3％ポイント (95％CI -3.6-12.1%ポイント)

EAGLE-3試験における治療成功率

• Gepotidacin群 : 58.5％ (162/277例)
• Nitrofurantoin群 : 43.6％ (115/264例) 

補正後群間差 : 14.6％ポイント (95％CI 6.4-22.8%ポイント)

安全性評価

主な有害事象

Gepotidacin群で最も多くみられたのは下痢であった｡

• EAGLE-2 : 14％ (766例中111例)
• EAGLE-3 : 18％ (804例中147例)

Nitrofurantoin群で最も多くみられたのは悪心であった｡

• EAGLE-2 : 4％ (760例中29例)
• EAGLE-3 : 4％ (798例中35例)

症例のほとんどは軽度または中等度であり､ 生命を脅かしたり致死的な事象は発生しなかった｡

結果の解釈

Gepotidacinは有効な経口抗生物質であり､ 安全性と忍容性のプロファイルは許容範囲内であった｡ 同薬は、臨床的に重要な薬剤耐性表現型を含む一般的な尿路病原体に対して有効なファースト･イン･クラスの経口抗菌薬として､ 患者に大きな利益をもたらす可能性がある｡