前治療歴のあるHER2陽性局所進行/転移乳癌患者を対象に､ HER2チロシンキナーゼ阻害薬tucatinib+トラスツズマブ･エムタンシン (T-DM1) 併用療法の有効性および安全性を検証した第III相二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験HER2CLIMB-02の結果､ tucatinib+T-DM1はT-DM1単独と比較して無増悪生存期間 (PFS) を有意に改善し､ 脳転移患者におけるPFSも延長したことが示された｡ 米･Fred Hutchinson Cancer CenterのSara A. Hurvitz氏が発表した｡ 

研究デザイン

対象

トラスツズマブとタキサン系薬による治療後に病勢進行を認めたHER2陽性局所進行/転移性乳癌で､ ECOG PS≦1の患者

脳転移に対し既治療で安定した症例および､ 活動性または未治療の脳転移がある症例で､ 即時の局所療法が必要でない患者も対象に含まれた｡

方法

463例を以下の2群に1 : 1で割り付けた

• tucatinib群 (228例)

tucatinib 300mg 1日2回経口投与＋T-DM1 3.6mg/kg静脈内投与

• プラセボ群 (235例)

プラセボ1日2回投与＋T-DM1 3.6mg/kg静脈内投与

評価項目

主要評価項目

RECIST v1.1基準に基づく担当医の判定によるPFS

副次評価項目

全生存期間 (OS)､ RECIST v1.1基準に基づく確定客観的奏効率 (cORR)､ 脳転移患者におけるPFSとOS

研究結果

追跡期間中央値

24.4ヵ月 (データカットオフ日 : 2023年6月29日)

患者背景 (tucatinib群､ プラセボ群)

• 年齢中央値 : 55.0歳､ 53.0歳
• 女性 : 99.1%､ 100%
• アジア人 : 30.7%､ 27.7%
• ホルモン受容体陽性 : 60.1%､ 59.6%
• 脳転移あり : 43.4% (活動期21.9%/治療により安定21.5%)､ 44.7% (同24.3%/同20.4%)

PFS中央値

• tucatinib群 : 9.5ヵ月

(95%CI 7.4-10.9ヵ月)

• プラセボ群 : 7.4ヵ月

(95%CI 5.6-8.1ヵ月)

HR 0.76 (95％CI 0.61-0.95)､ p=0.0163

脳転移患者

• tucatinib群 : 7.8ヵ月

(95%CI 6.7-10.0ヵ月)

• プラセボ群 : 5.7ヵ月

(95%CI 4.6-7.5ヵ月)

HR 0.64 (95％CI 0.46-0.89)

cORR

• tucatinib群 : 42.0% (うち完全奏効は4.3%)
• プラセボ群 : 36.1% (同4.2%)

OS中央値

事前に規定されたOS最終解析のために必要なイベント253例中134例 (53％) が観察された段階で実施されたOS中間解析の結果では､ 両群間で有意水準 (p≤0.0041) を満たさなかった｡

• tucatinib群 : NR

(95%CI NR-NR)

• プラセボ群 : 38.0ヵ月

(95%CI 31.5ヵ月-NR)

HR 1.23 (95％CI 0.87-1.14)

安全性評価

新たな有害事象は認められず､ 既報と一致していた｡

Grade3以上の治療関連有害事象 (TEAE) の発現率

• tucatinib群 : 68.8%
• プラセボ群 : 41.2%

≧5%に認められたGrade3以上のTEAE (tucatinib群 vs プラセボ群)

• ALT上昇 : 16.5％ vs 2.6％
• AST上昇 : 16.5％ vs 2.6％
• 貧血 : 8.2％ vs 4.7％
• 血小板減少 : 7.4％ vs 2.1％
• 疲労 : 6.1％ vs 3.0％

Sara A. Hurvitz氏らの結論

既治療のHER2陽性局所進行/転移乳癌患者において､ T-DM1にtucatinibを追加することでPFSが有意に改善した｡ tucatinib群では肝イベントの発生率が高かったが､ 一過性でコントロール可能､ かつ可逆的であった｡ 本試験は､ HER2陽性局所進行/転移性乳癌で脳転移例を含む患者において､ tucatinibを含むレジメンが病勢進行を遅らせることを証明した2件目の無作為化比較試験である｡

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