HER2遺伝子変異を有する未治療の切除不能･進行または転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象に､ 1次治療におけるトラスツズマブ デルクステカン (T-DXd) 単剤と標準治療のペムブロリズマブ＋プラチナ製剤ベース化学療法 (以下､ ペムブロリズマブ＋化学療法) を比較した第Ⅲ相無作為化比較試験DESTINY-Lung04の主解析から､ ペムブロリズマブ＋化学療法群と比べてT-DXd群で主要評価項目の無増悪生存期間 (PFS) の有意な延長が示された｡ 一方､ 全生存期間 (OS) については両群間で有意差を認めなかった｡ 米･Dana-Farber Cancer InstituteのJulia Rotow氏が発表した｡

背景

HER2遺伝子変異陽性NSCLCの1次治療の奏効率は限定的

HER2 (ERBB2) 遺伝子変異は非扁平上皮NSCLCの約2~4%に検出され､ 悪性度が高く予後不良である｡ 1次治療では免疫チェックポイント阻害薬 (ICI) ＋プラチナ製剤ベース2剤併用化学療法が標準治療として位置付けられているが､ 奏効率が限定的であり､ 多くの患者で病勢進行がみられることから､ HER2を標的とした治療が求められてきた｡

HER2を標的とする抗体薬物複合体 (ADC) のT-DXdは､ 切除不能または転移性HER2遺伝子変異陽性NSCLC患者に対する2次治療での使用が承認された世界初のHER2標的薬である｡ 本試験は､ 同集団の1次治療におけるHER2標的治療を検証した初のグローバル第Ⅲ相試験である｡

試験の概要

対象はHER2遺伝子のexon19またはexon20変異を有する未治療例

対象は､ HER2遺伝子のexon19またはexon20変異を有し､ ECOG PS 0/1で未治療の切除不能･局所進行または転移性の非扁平上皮NSCLC患者454例であった｡ 対象者は脳転移の有無と喫煙歴で層別化され､ 以下の2群に1:1で無作為に割り付けられた｡

• T-DXd群 : 227例

T-DXd 5.4mg/kgを3週ごとに点滴静注

• ペムブロリズマブ＋化学療法群 : 227例

ペムブロリズマブ200mgを3週ごと､ シスプラチン75mg/m²またはカルボプラチンAUC 5を3週ごとに最大4サイクル､ ペメトレキセド500mg/m²を3週ごとに点滴静注

主要評価項目は盲検下独立中央判定 (BICR) によるPFS､ 副次評価項目はOS､ 奏効率 (ORR)､ 奏効期間 (DoR)､ PFS2と安全性だった｡ データカットオフは2026年6月9日で､ 追跡期間中央値はT-DXd群が21.6ヵ月､ ペムブロリズマブ＋化学療法群が20.4ヵ月だった｡

試験の結果

T-DXd群では進行･死亡リスクが37%減

主要評価項目のBICRによるPFSの中央値は､ ペムブロリズマブ＋化学療法群の8.3ヵ月 (95%CI 7.0–9.9ヵ月) に対してT-DXd群では14.3ヵ月 (95%CI 12.4–16.5ヵ月) と6ヵ月の延長が示され､ 病勢進行または死亡のリスクが37%低下した (HR 0.63 [95%CI 0.50–0.79]､ p<0.0001)｡

ORRはT-DXd群70.0% vs ペムブロリズマブ＋化学療法群44.5%

ORRはT-DXd群が70.0% (95%CI 63.6–75.9%)､ ペムブロリズマブ＋化学療法群が44.5% (95%CI 37.9–51.2%) で､ オッズ比は2.93 (95%CI 2.00–4.34) であった｡ DoR中央値はT-DXd群が13.4ヵ月､ ペムブロリズマブ＋化学療法群が9.7ヵ月だった｡

OSはデータのmaturity 46.9%､ 試験治療中止後の治療内容の偏りが影響か

OS中央値は､ T-DXd群で29.3ヵ月､ ペムブロリズマブ＋化学療法群で33.1ヵ月であり､ T-DXdによる有意なOS延長は認められなかった (HR 1.15 [95%CI 0.88–1.52] )｡

今回のOS解析はデータのmaturityが46.9%の中間解析で､ 正式な仮説検定は第2回中間解析および最終解析で実施される予定である｡ Rotow氏は､ 試験治療中止後に抗HER2療法を受けた患者の割合がT-DXd群と比べてペムブロリズマブ＋化学療法群で高かったことに言及し､ ｢その後の治療がOSの結果に影響した可能性がある｣ との見方を示した｡

G≧3の薬剤関連AEは34.1% vs 33.6%

Grade≧3の薬剤関連有害事象は､ T-DXd群で34.1%､ ペムブロリズマブ＋化学療法群で33.6%にみられた｡ 死亡に至った薬剤関連有害事象の発現率はそれぞれ1.8% (4例)､ 0.5% (1例) であった｡ 独立判定委員会が薬剤関連と判定した間質性肺疾患 (ILD)/肺臓炎はT-DXd群で47例 (20.8%)､ ペムブロリズマブ＋化学療法群で5例 (2.3%) に発現した｡

結論

HER2変異陽性NSCLCの1次治療の新たな選択肢となる可能性

Rotow氏は､ ｢DESTINY-Lung04試験は主要評価項目を達成し､ 標準治療であるペムブロリズマブ＋2剤併用化学療法と比べてT-DXd単剤療法はBICR判定によるPFSの統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善をもたらした｣ と述べ､ ｢本試験はHER2遺伝子変異を有するNSCLCにおいて標準治療に対するHER2標的治療のベネフィットを示した初の第Ⅲ相試験であり､ 1次治療の新たな選択肢としてT-DXdを支持する結果となった｣ と結論付けた｡

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