亀田総合病院リウマチ･膠原病･アレルギー科の専門医が担当する新連載をお届けします｡ リウマチ･膠原病診療に関わるさまざまな疑問とそのTipsについて､ 分かりやすく解説します (第8回解説医師 : 葉末亮先生) ｡ 

はじめに

第5回は痛風について取り上げました｡ 今回は結晶性関節炎第2弾として､ ｢偽痛風｣ で知られるピロリン酸カルシウム結晶沈着症 (Calcium pyrophosphate deposition Disease ; CPPD) について取り上げたいと思います｡

ピロリン酸とは

CPPDの一病型である偽痛風では､ ピロリン酸カルシウム結晶 (CPP) が沈着し､ 炎症を誘発します｡ そのためかピロリン酸 (PPi) そのものが悪者と考えられがちです｡ しかし､ ピロリン酸には生理学的に重要な役割があり､ これを把握しておくことでCPPDの病態生理･リスク因子などの理解がしやすくなります｡

構造 : リン酸が2つつながった化合物

ピロリン酸はリン酸が2つ結合したものであり､ ｢二リン酸｣ とも呼ばれています｡ 軟骨細胞からANKHという蛋白質を介して細胞外に放出されます｡ また､ ENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) という酵素により､【ATP→AMP+ピロリン酸】という反応を介して､ 細胞外でも生成されます*｡

*この他､ ATPアーゼという酵素が媒介する【ATP→ADP+リン酸】という反応もある (詳細は図1参照) ｡

機能: ハイドロキシアパタイト沈着の抑制

ハイドロキシアパタイト (リン酸カルシウム) は､ 骨を形成する主成分です｡ ただし制御する因子がないと異所性の石灰化が起こってしまいます｡ そこで登場するのがピロリン酸であり､ ハイドロキシアパタイトの過剰な沈着を抑制しています｡

一方､ 組織非特異的アルカリホスファターゼの一種である骨型ALPはピロリン酸をリン酸に分解し､ ハイドロキシアパタイトの沈着を促します｡

以上のことから､ 【ピロリン酸→ (過剰な) 骨形成の抑制/骨型ALP→骨形成の促進】というバランスを取っていることがわかります｡

CPPDの発症機序

軟骨内ピロリン酸濃度上昇でCPPが沈着

上述のように､ ピロリン酸は本来､ 異所性石灰化を防ぐ役割を担っていますが､ 軟骨内のピロリン酸濃度が高くなると ｢ピロリン酸カルシウム｣ として結晶が沈着してしまいます¹⁾²⁾｡

▼NEJM X公式アカウントの関連投稿¹⁾

N Engl J Med 2016;374:2575-84

▼図1 ピロリン酸濃度の上昇/CPP結晶沈着のメカニズム²⁾

Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, 11th ed chapter 102を参考に編集部作成

主な要因は加齢や低Mg血症

軟骨内でのピロリン酸濃度の上昇に関連する要因はさまざまありますが､ 共通の要因になるものが ｢加齢｣ です｡ 詳細は成書にゆずりますが､ 加齢による以下のような変化が機序として考えられています｡

･TGFβ上昇→ANKH･ENPP1の発現上昇

･ALP活性の低下

これらはいずれもピロリン酸濃度が上昇する要因です｡

低マグネシウム (Mg) 血症もリスク因子として有名ですが､ MgはALPの補因子 (co-factor) として機能することから､ 低ホスファターゼ症と同様のメカニズムであると理解できます｡

またヘモクロマトーシスがCPPDのリスクになる明確な機序は不明ですが､ ENPP1活性の上昇･ALP活性の低下､ 低Mg血症の合併､ 鉄沈着による関節障害､ などが考えられています｡

CPPDの主なリスク因子

CPPDの主なリスク因子として知られているものは以下のとおりです³⁾｡

• 加齢
• 変形性関節症
• 関節損傷
• 原発性副甲状腺機能亢進症
• ヘモクロマトーシス
• 低Mg血症
• Gitelman症候群
• 家族性低Ca尿症性高Ca血症
• 低ホスファターゼ症

CPPDは60歳未満で発症することはまれとされており､ 若年発症や濃厚な家族歴などがある場合は遺伝子異常の可能性を考慮します｡ 現時点で､ 原因遺伝子とされているものとしてANKHやオステオプロテゲリンが特定されていますが､ 日常臨床で疑うことはまれです｡

おわりに

今回はCPPDの病態について中心に解説しました｡ 次回は､ CPPDの診断･治療について取り扱おう予定です｡

解説医師

出典

¹⁾ N Engl J Med 2016;374:2575-84

²⁾ Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatol.

³⁾ Lancet Rheumatol 2024; 6: e791–804

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