EGFR exon 20挿入変異 (ex20ins) 陽性の未治療転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) を対象に､ ex20ins選択的チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) zipalertinibと化学療法の併用を化学療法単独を対照に検証した第Ⅲ相無作為化比較試験REZILIENT 3の事前に規定された中間解析の結果から､ PFSの有意な延長が示された｡ シンガポール･Duke-NUS Medical SchoolのDaniel S.W. Tan氏が発表した｡

背景

ex20insはEGFR標的薬への反応が不均一

EGFR ex20insは､ EGFR変異の5~10%を占め､ EGFR標的薬への反応が不均一である｡ 1次治療では､ アミバンタマブ＋化学療法と､ ex20ins選択的EGFR-TKIであるsunvozertinib単剤が､ それぞれ化学療法に比べPFSを延長している｡

zipalertinibは､ EGFR ex20insへの選択性が高い経口TKIで､ 第Ⅰ/Ⅱ相試験では確定奏効率35.2%を示した｡

試験の概要

対象は未治療EGFR ex20ins陽性NSCLC

対象は､ 局所検査でEGFR ex20insが確認された未治療の転移性NSCLC患者で､ ECOG PS 0~1かつ安定した脳転移を有する患者も登録可能とした｡ 24ヵ国122施設から279例を登録し､ 以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けた｡

• zipalertinib群 : 140例

zipalertinib 100mgを1日2回＋ペメトレキセド＋カルボプラチンまたはシスプラチン

• 化学療法群 : 139例

ペメトレキセド＋カルボプラチンまたはシスプラチン

※病勢進行後はzipalertinibへのクロスオーバーを許容

主要評価項目は盲検独立中央判定 (BICR) による無増悪生存期間 (PFS)､ 副次評価項目は全生存期間 (OS)･奏効率 (ORR)･奏効期間 (DoR)･安全性などとした｡ 今回は､ 122件のPFSイベント発生時点に実施された事前規定の中間解析で､ データカットオフは2026年5月29日だった｡

試験の結果

進行･死亡リスクを50%低減

追跡期間中央値10.9ヵ月時点で､ BICR判定によるPFS中央値は､ zipalertinib群14.5ヵ月 (95%CI 12.9-21.4ヵ月)､ 化学療法群8.5ヵ月 (95%CI 7.0-10.9ヵ月) であり､ zipalertinib併用によりPFSが有意に延長した (HR 0.50 [95%CI 0.34–0.73]､ 片側p=0.00015)｡

ORRは65.0% vs 40.3%､ OSはimmature

BICR判定による奏効率 (ORR) は､ zipalertinib群65.0%､ 化学療法群40.3%で､ zipalertinib群が有意に高かった (p<0.0001)｡ 病勢制御率 (DCR) はそれぞれ89.3%､ 81.3%､ 奏効期間中央値は14.2ヵ月､ 9.9ヵ月だった｡

OSはデータがimmatureで､ 中央値は両群とも未到達だった (HR 0.72 [95%CI 0.42–1.23]､ 片側p=0.11082)｡ 化学療法群で病勢進行した53例のうち34例 (64.2%) が､ zipalertinibへクロスオーバーした｡

zipalertinib群でG≧3のTRAEが高率

治療関連有害事象 (TRAE) の発現はzipalertinib群98.6%､ 化学療法群88.2%､ Grade≧3のTRAEはそれぞれ80.7%､ 40.4%だった｡ zipalertinib群で多かったGrade≧3の有害事象は､ 貧血 (48.6%)､ 好中球減少 (33.6%)､ 血小板減少 (30.0%) で､ 血球減少は主にプラチナ製剤併用中の最初の4サイクルに認められた｡ 死亡に至ったTRAEは3例 (2.1%) vs 0例だった｡

結論

zipalertinib併用､ 1次治療の新たな選択肢となる可能性

Tan氏は､ ｢zipalertinib＋プラチナ併用化学療法は､ EGFR ex20ins陽性転移性NSCLCの1次治療における､ 有効性の高い新たな選択肢となり得る｣ と報告した｡ なお､ 有害事象プロファイルとOSへの効果については､ さらなる検討が必要である｡

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【解説】Ex20ins陽性NSCLCに"初回TKI"は成立するか

名古屋大学医学部附属病院 呼吸器内科 神山潤二先生