【Lancet】心血管高リスクの2型DM､オルホルグリプロンはグラルギンにMACE-4で非劣性

Kleinらは､ 心血管リスクの高い2型糖尿病患者を対象に､ 経口の非ペプチド性GLP-1受容体作動薬であるオルホルグリプロンの心血管安全性を､ インスリン グラルギンを対照とした第Ⅲ相非盲検無作為化比較試験ACHIEVE-4で比較検討した｡ その結果､ 主要評価項目の主要心血管イベント (MACE-4) はオルホルグリプロン群で4.2%､ インスリン グラルギン群で5.0%に発生し (HR 0.84, 95%CI 0.59-1.20)､ インスリン グラルギンに対するオルホルグリプロンの非劣性が示された｡ 試験結果はLancet誌に発表された｡

📘原著論文

Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. Lancet. 2026 Sep 30; S0140-6736(26)01865-9. Online ahead of print. PMID: 42815506

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

MACE-4およびMACE-3は臨床的重要性の異なるイベントを統合しており､各構成要素の治療効果や統計学的検出力に限界があります｡

海外ジャーナルクラブ : Lancet. 2026;406(10522):2927-2944

背景

非ペプチド性の経口GLP-1受容体作動薬の心血管安全性データが不足

一部のペプチド性GLP-1受容体作動薬については心血管系への有益性が確立されているが､非ペプチド性GLP-1受容体作動薬の心血管安全性はこれまで検討されていなかった｡

本試験は､心血管リスクが高く肥満または過体重を伴う2型糖尿病患者を対象に経口の非ペプチド性GLP-1RAであるオルホルグリプロンの主要心血管イベント (MACE) への影響をインスリングラルギンと比較することを目的とした｡

研究デザイン

心血管疾患またはCKDを有する2型糖尿病患者2,749例を無作為化

本試験は16の国と地域の317施設で実施された､イベント駆動型の多施設共同･非盲検･第Ⅲ相無作為化比較試験 (実薬対照､並行群間) である｡対象は､心血管リスクの高い成人2型糖尿病患者で､ HbA1c 7.0~10.5% (53~91 mmol/mol)､ BMI 25 kg/m²以上､最大3剤の血糖降下薬 (メトホルミン､スルホニル尿素薬､ SGLT2阻害薬) により治療中の患者とした｡全例が心血管疾患または慢性腎臓病 (CKD) を有していた｡

患者は以下の2群に1:1で無作為化され､いずれも1日1回投与された｡

オルホルグリプロン群 (1,371例)

最大耐用量 (最大36mgカプセル､ 17.2mg錠相当) を経口投与

インスリングラルギン群 (1,378例)

用量を調節しながら注射

主要評価項目は心血管死､非致死性心筋梗塞､非致死性脳卒中､不安定狭心症による入院の4項目からなる主要心血管イベント (MACE-4) の初発までの期間とした｡オルホルグリプロン群のインスリングラルギン群に対するHRの両側95%信頼区間 (CI) の上限が1.8未満であれば非劣性とした｡解析対象は割り付けた治療を1回以上受けた全患者*とした｡

*治療遵守にかかわらず､ベースラインから脱落または試験終了までの全データを用いて解析

結果

対象の大半が心血管疾患を有する高リスク集団

2023年5月1日~2024年9月5日に2,749例が無作為化された (オルホルグリプロン群1,371例､インスリングラルギン群1,378例)｡ 1,032例 (38%)が女性､ 1,717例 (62.5%) が男性であった｡ 2,362例 (85.9%) が心血管疾患､ 1,033例 (37.6%) がCKDを有していた｡ベースラインの平均年齢は63.1歳 (SD 9.9)､ HbA1cの平均値は8.2% (SD 1.0)､ BMIの平均値は33 kg/m² (SD 6.2) であった｡

MACE-4発生率はインスリングラルギン5.0%､オルホルグリプロン4.2%

追跡期間中央値2年でMACE-4はオルホルグリプロン群で1,358例中57例 (4.2%)､インスリングラルギン群で1,343例中67例 (5.0%) に発生し､オルホルグリプロンはインスリングラルギンに対する非劣性基準を満たした (HR 0.84, 95%CI 0.59-1.20, 非劣性p<0.0001)｡

消化器系有害事象が多く低血糖は少ない

消化器系有害事象はオルホルグリプロン群で1,371例中851例 (62.1%)､インスリングラルギン群で1,355例中193例 (14.2%) にみられ､オルホルグリプロン群における最も多い有害事象かつ最も多い投与中止理由であった｡臨床的に重要な低血糖または重度の低血糖 (血糖<3 mmol/L [54 mg/dL]) はインスリングラルギン群の260例 (19.2%) に対してオルホルグリプロン群では93例 (6.8%) と少なかった｡

試験期間中の死亡は62例で､オルホルグリプロン群19例 (1.4%)､インスリングラルギン群43例 (3.2%) であった｡インスリングラルギン群の1例を除き､すべての死亡は治療との関連はないと判定された｡

結論

心血管リスクが高い2型糖尿病の経口治療薬の選択肢に

著者らは､｢心血管リスクが高い2型糖尿病患者において､オルホルグリプロンはMACE-4でインスリングラルギンに対する非劣性を示し､心血管安全性が確認された｡オルホルグリプロン群では消化器系有害事象が最も頻度の高い有害事象であり､治療中止の最も一般的な理由でもあった｡一方､臨床的に重要な低血糖の頻度はインスリングラルギン群よりも低かった｡この結果は､オルホルグリプロンが心血管リスクの高い2型糖尿病患者に対する1日1回の経口投与の治療選択肢となり得ることを示すものである｣と報告している｡