Sacherらは､ KRAS G12C変異陽性固形癌の患者を対象に､ KRAS G12C阻害薬divarasib (GDC-6036) の有効性を第Ⅰ相試験GO42144で検討｡ その結果､ divarasibによる治療は持続的な臨床効果を示し､ 有害事象のほとんどは低グレードであった｡ 本研究は､ NEJM誌において発表された｡ 

📘原著論文

Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. PMID: 37611121

👨‍⚕️監修医師のコメント

P1 study(第Ⅰ相試験)でNEJM掲載論文です｡ In vitroでは､ ソトラシブやadagrasibに比べて5~20倍の効力と50倍の選択性とのことです｡

背景

divarasib (GDC-6036) は､ 共有結合型のKRAS G12C阻害薬で､ 以前の報告によりソトラシブやadagrasibよりも高い効力と選択性を示すことが報告されていた｡

研究デザイン

対象

KRAS G12C変異を有する既治療の局所進行または転移を有する固形癌患者：137例

• 非小細胞肺癌：60例
• 大腸癌：55例
• その他の固形癌：22例

介入

divarasib 50~400mgを1日1回経口投与

主要評価項目

安全性

薬物動態､ 抗腫瘍効果､ 奏効および耐性のバイオマーカーに関しても評価

研究結果

用量制限毒性および治療関連死

いずれの用量においても､ 用量制限毒性および治療関連死は報告されなかった｡

治療関連有害事象

治療関連有害事象は93％に発現した｡

主な有害事象

• 悪心：74％
• 下痢：61％
• 嘔吐：58％

グレード3の治療関連有害事象は11％､ グレード4は1％に発現した｡

治療関連の有害事象により､ 14％ (19例) で用量が減量され､ 3％ (4例) で治療が中止された｡

抗腫瘍効果

非小細胞肺癌

• 奏効率：53.4％ (95％CI 39.9-66.7％)
• 無増悪生存期間 (PFS) 中央値：13.1カ月

大腸癌患者

• 奏効率：29.1％ (95％CI 17.6-42.9％)
• PFS中央値：5.6カ月

その他の癌

その他の癌においても､ 奏効は観察された｡

血中循環腫瘍DNAの経時的評価

血中循環腫瘍DNAの経時的評価において､ 奏効に関連するKRAS G12C変異アレル頻度の低下が示され､ divarasibに対する耐性の可能性のあるゲノム変化が特定された｡

結論

divarasibによる治療は､ KRAS G12C変異陽性固形癌に対して持続的な臨床効果を示し､ その有害事象は大部分が低グレードであった｡