骨転移を有する乳癌 (BC) または去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) 患者を対象に､抗RANKL抗体デノスマブの投与間隔を4週ごと (Q4W) から12週ごと (Q12W) へ延長した際の症候性骨関連事象 (SSE) 抑制効果を検証した国際多施設共同第Ⅲ相無作為化非劣性試験SAKK 96/12 REDUSEの結果が報告された｡ 初回SSE発現までの期間において､ 導入期後のQ12W投与はQ4W投与に対して非劣性であり､低カルシウム血症および顎骨壊死 (ONJ) の発現率はQ12W群で低下傾向を示した｡スイス･Cantonal Hospital GrisonのRoger von Moos氏が発表した｡

背景

デノスマブQ12Wへのde-escalationの妥当性を検証

骨転移患者に対してデノスマブ120mgのQ4W投与が標準だが､ゾレドロン酸では確立しているQ12Wへの間隔延長について､SSEを評価項目とした前向き試験が不足していた｡

用量探索試験では､ 60mgのQ12W投与と120mgのQ4W投与で骨代謝マーカーの抑制効果が同等であることが示唆されており､de-escalationの妥当性が問われていた｡

試験の概要

3つ以上の骨転移を有するBC･CRPC患者を対象とした第Ⅲ相非劣性試験

国際多施設共同第Ⅲ相無作為化非劣性試験SAKK 96/12 REDUSEにおいて､ 3つ以上の骨転移を有するBCまたはCRPC患者1,380例が以下の2群に1 : 1で無作為に割り付けられた｡

• Q4W群 : 784例 (ITT解析対象 686例)

デノスマブ120mgをQ4Wで投与

• Q12W群 : 596例 (ITT解析対象 688例)

デノスマブ120mgを導入療法としてQ4Wで4回投与後､ Q12Wで投与

主要評価項目は初回SSE発現までの期間であり､非劣性マージンは1.20に設定された (検出力80%､ 第1種過誤5%)｡ 副次評価項目は試験期間中の初回およびその後のSSE発現までの期間､ 低カルシウム血症および顎骨壊死 (ONJ) を中心とした毒性､ 全生存期間 (OS) などであった｡

試験の結果

主要評価項目の初回SSE発現までの期間で非劣性を達成

追跡期間中央値37ヵ月時点で本試験は主要評価項目を達成した｡

初回SSE発現までの期間中央値はQ4W群が56.6ヵ月 (95%CI 40.7ヵ月-NR) であり､ Q12W群の56.5ヵ月 (95%CI 47.7ヵ月-NR) に対して非劣性が示された (HR 1.023 [90%CI 0.874-1.197])｡

初回およびその後のSSE発現までの期間でもHR 1.043 (90%CI 0.907-1.198) で､ 90%CI上限は非劣性マージン1.20を下回った｡

低カルシウム血症･ONJ発現率はQ12W群で低下傾向

低カルシウム血症はQ4W群の46%､ Q12W群の30%で発現し､Q12W群で初回発現までの期間が延長する傾向を示した (HR 0.701 [90%CI 0.613-0.803])｡

ONJはQ4W群の8.5%､Q12W群の6.9%で発現した｡ ONJまたは歯の感染症の初回発現までの期間もQ12W群で延長する傾向を示した (HR 0.747 [90%CI 0.579-0.963])｡

OSで有意差なし

OS中央値は､ Q4W群が43.8ヵ月 (95%CI 36.2-50.5ヵ月)､ Q12W群が40.6ヵ月 (95%CI 34.0-46.9ヵ月)であり､両群間に有意差は認められなかった (HR 1.039 [90%CI 0.903-1.196])｡

結論

デノスマブのQ12W投与が新たな標準治療の候補に

von Moos氏は ｢骨転移を有するBCまたはCRPC患者の初回SSE発現までの期間において､ 導入期後のデノスマブQ12W投与はQ4Wに対して非劣性であり､より良好な安全性プロファイルを示した｡ これらのデータは､ Q12W投与が新たな標準治療となり得ることを示唆している｣ と報告した｡