肺癌領域における注目キーワードについて解説する本シリーズ第7回は､ 2024年12月に国内承認された､ 再発SCLCに対する二重特異性T細胞誘導抗体タルラタマブについて概説する (解説医師 : 国立がん研究センター中央病院呼吸器内科医長 吉田達哉先生)｡

SCLCの1次治療は？

抗PD-L1抗体+化学療法が標準に

非小細胞肺癌 (NSCLC) に続き､ 小細胞肺癌 (SCLC) においても免疫チェックポイント阻害薬の開発が進んでいる｡ 未治療の進展型SCLCを対象にした第Ⅲ相試験IMpower133および第Ⅲ相試験CASPIANでは､ 化学療法 (プラチナ製剤+エトポシド) と抗PD-L1抗体 (アテゾリズマブ/デュルバルマブ) の併用療法が､ 化学療法単独と比較して有意に生存期間を延長したことから､ 同治療レジメンは進展型SCLCにおける初回標準治療となっている¹⁾²⁾｡

HOKUTO掲載の関連レジメン

CDDP(CBDCA)/Etop＋Durvalumab

CASPIAN試験　Lancet. 2019;394(10212):1929-39.

CBDCA/Etop＋Atezolizumab

IMpower-133試験 N Engl J Med. 2018;379(23):2220-9.

SCLCの新規治療の鍵は？

免疫反応性の腫瘍微小環境への転換

一方で､ SCLCはNSCLCと比較してHLAクラスI分子の発現低下などにより､ 免疫抑制的な腫瘍微小環境 (Coldな腫瘍微小環境 [Tumor microenvironment, TME]) が形成されやすいことが知られている｡ また現状では､ SCLCの多くがPD-L1をほとんど発現しておらず､ Coldな腫瘍微小環境に免疫細胞を誘導して､ 免疫反応性の腫瘍微小環境 (Hotな腫瘍微小環境) へ転換することが新規治療の鍵となっている｡

免疫抑制機構の克服を目指した二重特異性T細胞誘導抗体タルラタマブ

近年､ この免疫抑制機構を克服するために開発されたのが､ 既に造血器腫瘍に対して使用されている二重特異性T細胞誘導抗体である｡ 同抗体は癌細胞とT細胞を架橋､ すなわち ｢T細胞を癌細胞の近くに誘導｣し､ T細胞を活性化することで､ 癌細胞を攻撃する薬剤である (図1) ³⁾｡

▼図1. 二重特異性T細胞誘導抗体の特徴と作用機序

吉田達哉氏提供 (出典 : J Hematol Oncol. 2023 Jun 24;16(1):66)

▼二重特異性T細胞誘導抗体の特徴

MHC Class Iに依存せずT細胞の活性化を引き起こす ⇒MHC Class Iの発現欠失が多いSCLCにおいて最適な免疫治療の可能性 ⇒自己のT細胞を活性化して腫瘍細胞を攻撃する新規の免疫療法 (造血器腫瘍領域では有効性が証明されている : B細胞ALL に対するCD3/CD19二重特異性抗体ブリナツモマブ)

特に､ SCLCの細胞表面に発現するデルタ様リガンド3 (DLL3: Delta-like protein) ³⁾およびCD3を標的とするタルラタマブは､ 早期臨床試験において有望な抗腫瘍効果を示し､ 長期間の奏効が報告されている⁴⁾｡

タルラタマブ､臨床試験の結果は？

Dellphi-301試験でのmOSは14.3ヵ月

第Ⅱ相国際共同非盲検無作為化比較試験Dellphi-301では､ プラチナ製剤併用療法を含む2レジメン以上の治療歴があるSCLCを対象に､ タルラタマブ10mgまたは100mgを2週間隔で投与した場合の有効性と安全性が評価された｡ その結果､ 有効性と安全性のバランスからタルラタマブ10mgが標準用量として選択された⁵⁾｡

10m群の有効性は､ 奏効率 (ORR) 40％ (95％CI 29–52％)､ 無増悪生存期間 (PFS) 中央値4.9ヵ月 (95％CI 2.9–6.7ヵ月)､ 全生存期間 (OS) 中央値14.3ヵ月 (95％CI 10.8ヵ月–未到達) であり (図2)､ 初回治療例を対象としたIMpower133試験およびCASPIAN試験の結果を上回るものであった｡

▼図2. Dellphi-301試験のPFSとOS

吉田達哉氏提供 (出典 : N Engl J Med. 2023 ;389(22):2063-2075)

CRSやICANS等のAE管理が重要に

有害事象 (AE) として､ サイトカイン放出症候群 (CRS) が51％という高頻度で認められ､ 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) などの神経障害も8％報告された｡ これらは従来の免疫チェックポイント阻害薬では経験しない新規AEであり､ 管理が課題となっている⁴⁾⁵⁾⁶⁾｡

一方で､ CRSやICANSはほとんどが1~2サイクル目に発現することが判明しており､ 適切な対処方法を熟知すれば管理可能と考えられる (図3)｡

▼タルラタマブによるCRS/ICANSの頻度と発現タイミング

吉田達哉氏提供 (出典 : N Engl J Med. 2023 ;389(22):2063-2075)

･最終投与からの有害事象発現中央値 : 13時間 (IQR 8–27時間)

･持続期間中央値: 4日(IQR 2–6日) ただし98%が消失

･CRSの主な症状: 発熱､ 低血圧､ 低酸素血症

･ICANS初期症状の例 : 振戦､ 書字障害､ 表出性言語障害など｡ 中等症以上では､ 傾眠､ 認知機能低下､ 痙攣､ せん妄など

･治療 : 副腎皮質ステロイドの投与と抗痙攣薬の予防投与

現状と今後の展望は？

日本でも承認､ 第Ⅲ相試験の結果に期待

以上のDellphi-301試験の結果を受け､ 本邦では2024年12月27日､ 癌化学療法後に増悪したSCLCに対してタルラタマブが承認された｡ 現在､ プラチナ製剤併用療法後に進行したSCLCを対象とした第Ⅲ相試験Dellphi-304など､ 複数の第Ⅲ相試験が進行中であり､ その結果が期待される｡

HOKUTO掲載のレジメン詳細を確認する

(HOKUTO編集部の関連コンテンツに遷移します)

出典

¹⁾ Lancet. 2019;394(10212):1929-39.

²⁾ N Engl J Med. 2018;379(23):2220-9.

³⁾ J Hematol Oncol. 2023;16(1):66.

⁴⁾ J Clin Oncol. 2023;41(16):2893-903.

⁵⁾ N Engl J Med. 2023;389(22):2063-75.

⁶⁾ J Clin Oncol. 2023;41(16):2877-80.

関連コンテンツ

呼吸器｜2024年12月の承認情報まとめ

イムデトラ ｢SCLC｣ 等への適応追加

肺癌診療GL2024年版､ 薬物療法の改訂ポイント

3次治療以降にタルラタマブ療法を行うことが｢弱く推奨｣された

IMpower133試験 5年OS率の結果報告

世界肺癌学会 (IASLC 2023) レポート

第Ⅱ相DeLLphi-301試験の結果概要

N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2063-2075.