アンケート概略

Q. 75歳以上の転移性尿路上皮癌患者 (PS 1､ 腎機能は正常) の1次治療の選択は？

2025年2月10~20日に､ 泌尿器科･腫瘍内科のHOKUTO医師会員292人を対象に ｢転移性尿路上皮癌患者の1次治療方針について｣ のアンケートを実施しました｡ その結果、全体で最も回答が多かったのは ｢EV+ペムブロリズマブ｣ で､ 68%を占めました｡  ｢GC+ニボルマブ｣ の回答は26%という結果となりました｡ 今回は腫瘍内科医の三浦部長に解説いただきました｡

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腫瘍内科医はこう考える

まず､ 欧州臨床腫瘍学会 (ESMO)､ NCCNのガイドラインにも記載があるように､ 基本的にはEV+ペムブロリズマブ (EVP) が適応できる症例かどうかを考えるところから治療戦略をスタートすることになると思います｡

EVPが優先される3つの理由

1. OSにおける圧倒的効果のレジメン

EVPのピボタル試験である第Ⅲ相EV-302試験では､ GC/GCarbo (ゲムシタビン＋カルボプラチン) 療法単独が対照群とは言え (それまでの標準治療であったアベルマブの維持療法は30.4％しか含まれていない)､ 全生存期間 (OS) におけるEVPの対照群に対するHRは0.47と死亡リスクを53％低減させたこと､ またEVPのOS中央値は31.5ヵ月と対照群 (16.1ヵ月) に比べ約2倍の延長を認めたことなど¹⁾､ これまでの標準治療から大きな躍進であることは間違いありません｡

2. シスプラチン適格基準を考慮せず済む

シスプラチンは尿路上皮癌における､ Key drugとして､ これまで多くの新薬を退けてきた王様です｡ しかし､ 腎機能､ 心機能､ PSをはじめとして､ その適格性が複雑であり､ これまでも議論が尽きない課題がありました｡ EVPの登場はその課題から解放してくれたと言えます｡

3. 免疫チェックポイント阻害薬と最初から同時併用すれば良い

アベルマブ維持療法の場合､ GCもしくはGCarbo療法で安定 (SD) 以上か否かという判断が必要になるため､ これらの治療を何コース行うのか？腫瘍が縮小していないSDの場合どうするか？などの議論が必要になってくるでしょう｡

実際にEVPが不適格な症例とは？

Enriqueらによるエキスパートオピニオン

スペイン･MD Anderson Cancer Center MadridのEnriqueらは､ EVITAという下記の因子を少なくとも2因子持つ症例をEVP不適格として提唱しています²⁾｡

• HbA1c 8% (または1週間以上あけて2回連続のベースライン血糖値>150 mg/dL)
• Grade2 感覚性または運動性末梢神経障害
• 角膜もしくは網膜異常
• ClCrもしくはGFR <45 mL/min
• ECOG PS >2

しかし､ これらの因子でEVPによる毒性が増加するというエビデンスは存在せず､ あくまでのエキスパートオピニオンの域を出ません｡ また､ これらの因子を有する症例はそもそもGC+ニボルマブの投与も難しい可能性が高いです｡ 実際のところ､ 化学療法が適格でEVPが不適格な症例はほとんどいないのかもしれません｡

EVPで注意すべき点

東アジア人のサブグループ解析結果での有害事象は？

今回のアンケートでもEVPの副作用に対して慎重に考えている医師が一定数いることが分かりました｡ 確かに､ 東アジア人のサブグループ解析の結果を見ても³⁾､ EV関連の有害事象において､ 皮膚反応 (全Grade80.9%, Grade3以上 27.7%)､ 高血糖 (全Grade19.1%, Grade3以上 10.6%)と全体集団に比べ高い傾向が認められていました｡ また､ ペムブロリズマブに関連するものとして肺臓炎も一定数認められていました (全Grade17%, Grade3以上 6.4%)｡ EVPの効果を最大限に引き出すためにも､ このような副作用に注意を払いながら使用してゆく必要があると考えます｡

EVP療法の副作用マネジメントにおいて複雑なところは､ EVによる副作用なのか､ ペムブロリズマブによる副作用なのかを明確に分けることができないところです｡ なぜかと言うと､ 理論上は､ EVがペムブロリズマブの副作用を増強することも､ ペムブロリズマブがEVの副作用を増強することもありうるからです｡

また､ これまでの早期臨床試験の結果に鑑みるに､ EV単独も､ ペムブロリズマブ単独も､ おそらくGC療法 (もしくはそれにアベルマブの維持療法を加えたもの) に比べてunder-treatmentになる可能性があります｡ 即ち､ 副作用が出現した後も､ できるだけEVPという併用療法の再導入をトライしていく必要があるということです｡ それでは､ どのようにリチャレンジをしていくのが良いのでしょうか？

｢減量によるマネジメントが可能なのはEV｣

現時点で私が考える最も重要なポイントは､ ｢減量によるマネジメントが可能なのはEV｣ ということです｡ EV単独療法の臨床試験を統合解析した薬物体内動態 (PK) 研究の結果⁴⁾ から､ EVの血中濃度と皮膚反応､ 高血糖､ 末梢神経障害などの副作用のリスクに相関を認めたことが報告されました｡ これは我々のこれまでの臨床経験にも合致し､ それを裏付けてくれる内容でした｡

一方で､ ペムブロリズマブの毒性は用量依存性ではないことが知られてますので､ どちらにしても我々は､ EVの投与量や休薬期間などを工夫してマネジメントする必要があるということです｡ そのため､ 併用療法を行うためには､ ペムブロリズマブの存在下で副作用がマネジメント可能なEVの用法用量を探していくという作業になるという点です｡

まとめ

EVPを如何にうまくマネジメントしていくかについては､ まだ答えがなく､ 実臨床での経験をこれから蓄積していく必要があるでしょう｡

出典

1) N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888.

2) Eur Urol. 2024 Dec;86(6):e152-e153.

3) Ann Oncol. Volume 35, Supplement4, S1507-S1508

4) J Clin Oncol. Volume 42, Number 16_suppl

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