ROS1-TKI未治療の進行･転移ROS1陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) を対象に､ 選択的ROS1-TKIであるzidesamtinibの有効性および安全性を評価した第Ⅰ/Ⅱ相試験ARROS-1の結果から､ 盲検下独立中央判定 (BICR) による奏効率 (ORR) は94%､ 頭蓋内奏効率 (IC-ORR) は100%だった｡ 米･Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのAlexander E. Drilon氏が発表した｡

背景

既存ROS1-TKI､ CNS活性と毒性が課題

ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対する既承認の1次治療TKIには､ 中枢神経系 (CNS) への活性が十分でない点や､ ROS1/TRK二重阻害に伴うCNS有害事象などの課題がある｡

zidesamtinibは､ ROS1耐性変異への活性や脳移行性を有し､ TRK阻害を抑えるよう設計された選択的ROS1-TKIである｡ 米国ではROS1阻害薬による治療歴を有する局所進行･転移性ROS1陽性NSCLCに承認されているが､ TKI未治療例に対しては開発段階にある｡

試験の概要

TKI未治療94例で有効性を評価

ARROS-1は進行ROS1陽性NSCLCなどを対象とした国際共同の単群第Ⅰ/Ⅱ相試験｡ 第Ⅱ相ではzidesamtinib 100mgを1日1回投与し､ ROS1-TKI未治療コホートでは化学療法･免疫療法の前治療を1ライン以内まで許容した｡

主要評価項目はBICRによるORRだった｡ 有効性解析対象は､ 測定可能病変を有するTKI未治療94例で､ データカットオフは2026年4月16日､ 追跡期間中央値は15.2ヵ月 (範囲1.1-30.5ヵ月) だった｡

試験の結果

TKI未治療例で高い奏効率

ベースライン時にCNS転移を有した患者は17%､ プラチナ製剤ベースの化学療法±免疫療法の前治療歴を有した患者は27%だった｡

BICR判定のORRは94% (95%CI 87–98%)､ 完全奏効 (CR) 率は15%だった｡

DOR･PFSとも中央値未到達

奏効例87例におけるDOR中央値は､ NR (95%CI 20ヵ月-NE) で､ DOR率は6ヵ月時96%､ 9ヵ月時94%､ 12ヵ月時86%だった｡

PFS中央値もNRで､ PFS率は6ヵ月時95%､ 9ヵ月時95%､ 12ヵ月時90%だった｡

高い頭蓋内ORRと持続的なCNS制御

CNS奏効評価可能な10例のIC-ORRは100% (10/10例)､ IC-CR率は70% (7/10例) だった｡ 頭蓋内DOR中央値はNRで､ 12ヵ月IC-DOR率は78%だった｡ ベースライン時に脳転移のなかったTKI未治療78例では､ CNS進行は認められなかった｡

TRAEによる減量･投与中止率は低値

安全性は､ 治療ラインを問わずzidesamtinib 100mgを投与した532例で評価した｡ 15%以上に認められた治療関連有害事象 (TRAE) は､ 末梢性浮腫 (34%)､ 体重増加 (18%)､ 血中CPK増加 (18%)､ 味覚異常 (17%)､ AST上昇 (15%) だった｡ TRAEによる減量は11%､ 投与中止は1%にとどまった｡

結論

TKI未治療例の治療選択肢としてさらなる検討へ

Drilon氏は､ ｢本試験の結果は､ TKI未治療例に対するROS1-TKIとしての1次治療として､ zidesamtinibを引き続き検討する根拠となる｣ と結論付けた｡

関連コンテンツ

zidesamtinibが既治療例を対象にFDA承認

HOKUTO編集部