Sanyalらは､ 線維化の進行を伴わないmetabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH)*患者を対象に､ グルカゴン受容体+GLP-1受容体の二重作動薬survodutideの有効性と安全性を第Ⅱ相無作為化試験で検討した｡ その結果､ survodutideがMASHの改善において有望であることが明らかとなった｡ 本研究はNEJM誌において発表された｡ 

＊ : 2023年6月､ 欧州肝臓学会らは非アルコール性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis: NASH) の病名をmetabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH) に変更することを発表した｡ MASHの日本語訳は､ 日本消化器病学会と日本肝臓学会で現在検討中である｡

📘原著論文

A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 7. PMID: 38847460

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

本研究の大変面白い点は､ 試験薬剤のsurvodutideを2.4､ 4.8､ 6.0mgの3つの用量で振っていることと､ これにプラセボを置いていることです｡ 本研究ではプラセボが15％程度の効果を示していますが､ どのような試験でも大体10~15%程度の効果を認めることが多いです｡

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FIB-4 index

肝線維化のリスク評価

NAFLD線維化スコア (NFS)

非アルコール性脂肪性肝疾患の肝線維化リスク

Survodutideの有効性･安全性は不明　

グルカゴン受容体とGLP-1受容体の二重作動薬は､ MASHの治療においてGLP-1受容体作動薬単独よりも有効である可能性がある｡ しかし､ MASHおよび肝線維症患者におけるsurvodutideの有効性と安全性はいまだ不明である｡

用量別に有効性･安全性を検討

対象

生検でMASHが確認され､ 線維化ステージがF1～F3の成人患者

介入

患者は以下の群に1:1:1:1の割合で無作為に割り付けられた｡

• Survodutide 2.4mg群 : 73例
• Survodutide 4.8mg群 : 72例
• Survodutide 6.0mg群 : 74例
• プラセボ群 : 74例

＊ : 各群ともに週1回皮下投与

主要評価項目

線維化の進行を伴わないMASHの組織学的改善*

＊ : NAFLD活動性スコアが2ポイント以上減少し､ 小葉内炎症または肝細胞の風船様変性が1ポイント以上減少

副次評価項目

肝脂肪量が30％以上低下､ かつ生検評価による1stage以上の線維化の改善 (軽減)

SurvodutideはMASHを改善

有効性評価

線維化の進行を伴わないMASHの組織学的改善

• Survodutide 2.4mg群 : 47％
• Survodutide 4.8mg群 : 62％
• Survodutide 6.0mg群 : 43％
• プラセボ群 : 14％

最適適合モデルとしての二次線量反応曲線のp<0.001

肝脂肪率が30％以上低下した患者の割合

• Survodutide 2.4mg群 : 63％
• Survodutide 4.8mg群 : 67％
• Survodutide 6.0mg群 : 57％
• プラセボ群 : 14％

線維化が1stage以上改善した患者の割合

• Survodutide 2.4mg群 : 34％
• Survodutide 4.8mg群 : 36％
• Survodutide 6.0mg群 : 34％
• プラセボ群 : 22％

安全性評価

発生頻度が高かった有害事象*

＊ : プラセボ群よりsurvodutide群で頻度が高かった事象を示す

悪心

• Survodutide群 : 66％
• プラセボ群 : 23％

下痢

• Survodutide群 : 49％
• プラセボ群 : 23％

嘔吐

• Survodutide群 : 41％
• プラセボ群 : 4％

重篤な有害事象の発現率

• Survodutide群 : 8％
• プラセボ群 : 7％

第Ⅲ相試験でのさらなる検討が必要

著者らは､ ｢Survodutideは､ 線維化を悪化させることなくMASHを改善させるという点においてプラセボよりも優れていた｡ 第Ⅲ相試験でのさらなる検討が必要である｡ ｣ と述べている｡