JAK1/2およびACVR1を阻害するファーストインクラスの治療薬

Momelotinibは､ ヤヌスキナーゼ (JAK) 1/2およびACVR1を阻害するファーストインクラスの阻害薬である｡ JAK阻害薬未治療の骨髄線維症 (MF) 患者に対する同薬の有効性および安全性を検証した第Ⅲ相試験SIMPLIFYでは､ MFの症状､ 貧血､ 脾臓に対して臨床的な効果を示した｡

今回は､ JAK阻害薬既治療のMFを対象に同薬の有効性および安全性が検証された第Ⅲ相試験MOMENTUMの結果が報告された｡ 米・GSK companyのJun Kawashima氏が発表した｡ 対象と結果は以下のとおり｡

MOMENTUM試験の概要

対象は､ ①貧血を伴う症候性②中または高リスク (DIPSSスコアがHigh/Int-2/Int-1) ③JAK阻害薬の治療歴があるーなどの適格基準を満たしたMF患者195例｡

Momelotinib (200mgを毎日投与) の有効性および安全性について､ 国内では子宮内膜症治療薬として用いられているダナゾール (DAN群) を対照に検証された｡

主要評価項目は､ 24週時点の骨髄線維症症状評価フォーム総症状スコア (MF-SAF TSS) における奏効 (最終28日間の平均MF-SAF TSSが､ ベースラインから50％以上低下した患者の割合と定義) だった｡

副次評価項目は､ 輸血非依存率 (transfusion independence rate)､ 脾臓応答率 (splenic response rate) などであった｡

結果

症状と貧血を改善し､ 脾臓も縮小

24週の治療を完遂したのはmomelotinib群 (130例) で72.3％､ DAN群 (65例) で58.5％｡

MF-SAF TSSの奏効

• momelotinib群：25％
• DAN群：9％
• P＝0.0095

脾臓応答率

• SRR35 (治療前と比較して脾臓の容積が35％以上減少した患者の割合)
• momelotinib群：23％
• DAN群：3％
• P＝0.0006
• SRR25 (治療前と比較して脾臓の容積が25％以上減少した患者の割合)
• momelotinib群：40％
• DAN群：6％
• P＜0.0001

• momelotinibの安全性プロファイルは既報と同様だった｡

• 24週までのOSについては､ DAN群に比べてmomelotinib群で良好な傾向だった (HR 0.506､ 95%CI 0.238〜1.076､ P＝0.0719)

骨髄線維症の近未来の治療戦略は？

造血幹細胞移植の施行例はわずか6%

現在､ 骨髄線維症 (MF) に対する国内での治療では､ DIPSSスコアがHigh/Int-2に該当する高リスク・中間-Ⅱリスクの患者の予後は不良なために､ 最初に造血幹細胞移植が検討される｡ 移植の適応がない場合､ JAK阻害薬の投与がなされる｡

ディスカッサントで宮崎大学血液・糖尿病・内分泌内科学分野教授の下田和哉氏は､ 本邦ではMF患者の75%が中間-Ⅱリスク・高リスクに分類されるものの､ 造血幹細胞移植を施行された患者は6%である現状を指摘した｡

唯一の治療薬ルキソリチニブは貧血誘発の懸念も

骨髄線維症に対し現在国内で承認されているJAK阻害薬はルキソリチニブのみである｡ ルキソリチニブ治療により､ 脾腫や全身症状の改善のみならず､ 予後の改善もみられることが知られている｡ しかしルキソリチニブは､ 赤血球造血刺激因子エリスロポエチンの細胞内シグナル伝達経路をも阻害し､ 貧血を誘発することが指摘されている｡

momelotinibでは貧血軽減に期待も

一方､ 貧血に対する影響が少ないJAK阻害薬として期待されているのがmomelotinibだ｡ 同薬は､ JAK1/2に加えてACVR1を阻害することでヘプシジンの産生を抑制し､ 貧血を軽減すると考えられている｡

下田氏は､ 将来､ momelotinibが本邦でも承認された場合の治療戦略について､ 図のような展望を示した｡

図 骨髄線維症の近い将来の治療戦略 (私見)

（下田和哉氏提供）

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