既治療のKRAS G12C変異陽性の局所進行または転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象に､ 次世代KRAS G12C阻害薬divarasibと第1世代KRAS G12C阻害薬のソトラシブまたはadagrasibを比較した第III相無作為化比較試験Krascendo 1の主解析結果が報告された｡ divarasibは対照群と比較して､ 無増悪生存期間 (PFS) と全生存期間 (OS) を有意に延長し､ 奏効率も有意に改善した｡ 米･University of Texas MD Anderson Cancer CenterのFerdinandos Skoulidis氏が発表した｡ 同試験の詳細は､ N Engl J Med誌2026年10月25日オンライン版¹⁾に掲載された｡

背景

第1世代阻害薬の効果は限定的

KRAS G12C変異は､ 非扁平上皮NSCLCの約12~14%に認められる｡ 第1世代KRAS G12C阻害薬のソトラシブとadagrasibは､ 米国と欧州で既治療例に承認されている (国内承認はソトラシブのみ)｡ しかし､ ドセタキセルと比較したPFS中央値の延長は1~2ヵ月程度にとどまり､ より有効な治療が求められている｡

次世代KRAS G12C阻害薬divarasibは､ 前臨床試験でソトラシブやadagrasibより高い効力と選択性を示した｡ 既治療例を対象とした第I相試験の400mg投与例では､ 奏効率59.1%､ PFS中央値15.3ヵ月であった｡

試験の概要

既治療例338例を1:1で無作為化

同試験の対象は､ 白金製剤を含む化学療法と抗PD-1/PD-L1抗体による治療を含む1~3ラインの前治療歴を有する､ KRAS G12C変異陽性の局所進行または転移性NSCLC患者である｡ KRAS G12C阻害薬は未治療で､ ECOG PSは0または1であった｡

患者をdivarasib群 (400mg 1日1回) と対照群 (ソトラシブ960mg 1日1回またはadagrasib 600mg 1日2回) に1:1で無作為に割り付け､ 非盲検下で比較した｡

主要評価項目は盲検下独立中央判定 (BICR) によるPFS､ 主な副次評価項目はOS､ BICRによる確定奏効率などであった｡ PFS､ OS､ 確定奏効率の順に階層的に検定し､ OSの中間解析はPFSの主解析時に実施した｡ データカットオフは2026年5月19日､ 追跡期間中央値は14.3ヵ月であった｡

試験の結果

増悪･死亡リスクを42%低減

計338例がdivarasib群167例､ 対照群171例 (ソトラシブ156例､ adagrasib 15例) に無作為に割り付けられた｡ 両群とも年齢中央値は66歳､ ECOG PS 1は約60%､ 中枢神経系転移歴を有する患者は約30%で､ 患者背景はおおむね均衡していた｡

BICRによるPFS中央値は､ divarasib群9.8ヵ月 (95%CI 8.1–12.9ヵ月)､ 対照群5.7ヵ月 (95%CI 4.2–6.8ヵ月) であった｡ divarasib群では対照群と比較して､ 病勢進行または死亡のリスクが42%低減した (層別HR 0.58､ 95%CI 0.44–0.76､ 両側p<0.0001)｡

OS中央値17.7 vs 12.0ヵ月､ 死亡リスク44%低減

OS中央値は､ divarasib群17.7ヵ月 (95%CI 16.3ヵ月–NE)､ 対照群12.0ヵ月 (95%CI 10.0–15.2ヵ月) であった｡ divarasib群では対照群と比較して､ 死亡リスクが44%低減した (層別HR 0.56､ 95%CI 0.41–0.78､ 両側p=0.0005)｡

確定奏効率58.4% vs 32.3%

BICRによる確定奏効率は､ divarasib群58.4% (161例中94例､ 95%CI 50.4–66.1%)､ 対照群32.3% (167例中54例､ 95%CI 25.3–40.0%) であった｡ 調整後の差は25.8%㌽ (95%CI 15.6–36.0%㌽) で､ divarasib群で有意に高かった｡ 奏効期間中央値は､ それぞれ11.9ヵ月､ 6.9ヵ月であった｡

Grade 3~4のTRAEは24.6% vs 34.5%

Grade 3~4の治療関連有害事象 (TRAE) の発現率は､ divarasib群24.6%､ 対照群34.5%､ 重篤なTRAEは7.8% vs 15.2%であった｡ Grade 5のTRAEは両群とも認められず､ TRAEによる投与中止率は､ それぞれ4.8%､ 11.7%であった｡

divarasib群で多く認められたTRAEは下痢 (66%)､ 悪心 (53%)､ 嘔吐 (39%) で､ 主にGrade 1であった｡ ALT上昇とAST上昇は対照群より少なかった｡ 治療関連の肺臓炎とQT延長はdivarasib群では認められず､ 対照群でそれぞれ3例､ 2例に認められた｡

結論

divarasibを新たな標準治療と位置付け

Skoulidis氏は､ Krascendo 1が次世代KRAS G12C阻害薬と第1世代阻害薬を比較した初の国際共同試験であり､ divarasibはPFS､ OS､ 奏効率で有意な改善を示したと説明した｡ 安全性も既報と一貫していたことから､ 既治療のKRAS G12C変異陽性の局所進行または転移性NSCLCに対する新たな標準治療になるとの見解を示した｡

出典

1) N Engl J Med. 2026年10月25日オンライン版

専門医コメント｢私はこう考える｣

新たな標準治療の登場と実臨床での課題

アジア人の参加が各群10例程度に限られる点には留意が必要であるものの、有効性は明確であり、新たな標準治療となる結果である。

一方、脳転移の有無によって有効性が異なる可能性が示唆されており（PFS 11.2ヵ月 vs 6.8ヵ月）、詳細な解析結果が待たれる。

安全性については、Grade 1–2の消化器毒性が増加しており、実臨床における適切な管理方法が今後の検討課題となる。

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HOKUTO編集部 : ロシュ社プレスリリースより

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