頭蓋内出血の既往を有する高リスク心房細動 (AF) 患者において､ エドキサバンと非抗凝固薬による内科的治療を比較した前向き無作為化非盲検評価者盲検 (PROBE) 試験ENRICH-AFの主解析結果が報告された｡エドキサバン群は主要評価項目の脳卒中または全身塞栓症で有意な抑制を示さず､ 主要安全性評価項目の大出血は2倍以上に増加した｡カナダ･McMaster UniversityのAshkan Shoamanesh氏が発表した｡

背景

頭蓋内出血後の抗凝固療法再開はRCTエビデンスが乏しい

頭蓋内出血の既往を有するAF患者では､ 虚血性脳卒中の予防と頭蓋内出血再発の回避を両立させる必要がある｡ 抗凝固療法を再開すべきかどうかについては､ 日常診療で判断に難渋する課題の1つだが､ 大規模な無作為化比較試験 (RCT) によるエビデンスは乏しかった｡ エドキサバンは第Ⅲ相試験で頭蓋内出血の発現リスク低下が示されており､ この患者集団における有効性と安全性の検証が求められていた｡

試験の概要

948例をエドキサバンと非抗凝固療法に1:1で割り付け

ENRICH-AFは､ 20ヵ国174施設で実施された医師主導のイベント駆動型第Ⅲ/Ⅳ相試験である｡ 45歳以上､ CHA₂DS₂-VAScスコア2点以上のAFまたは心房粗動を有し､ 頭蓋内出血の既往がある948例を､ エドキサバン60mgまたは30mgを1日1回投与する群と､ 抗凝固薬を使用しない内科的治療群に1 : 1で無作為に割り付けた｡ 登録対象となった頭蓋内出血のサブタイプ (硬膜下出血/非硬膜下出血) を層別因子とした｡ 主要評価項目は脳卒中または全身塞栓症､ 主要安全性評価項目はISTH基準による大出血とし､ 修正ITT (mITT) 集団で解析した｡

試験の結果

脳卒中･全身塞栓症はHR 0.88で有意差なし

解析対象は944例 (エドキサバン群467例､ 対照群477例) で､ 平均追跡期間は28ヵ月 (SD 17) だった｡

主要評価項目である脳卒中または全身塞栓症の発生は､ エドキサバン群55例 (11.8%)､ 対照群61例 (12.8%) で､ 両群間に有意差は認められなかった (HR 0.88 [95%CI 0.61–1.26]､ p=0.48)｡ イベント発生数は116件で､ 事前に計画された123件の94%に達した｡

虚血性脳卒中は43%減少するも､ 出血性脳卒中は約3倍に増加

副次評価項目である虚血性脳卒中の発生率は､ エドキサバン群6.2%､ 対照群10.3%で､ エドキサバン群で有意に低かった (HR 0.57 [95%CI 0.36–0.90]､ p=0.02)｡ 一方､ 出血性脳卒中はそれぞれ5.8%､ 1.9%で､ エドキサバン群において有意に多かった (HR 2.99 [95%CI 1.41–6.37]､ p=0.003)｡ 全死亡は25.3%､ 23.7%で､ 両群間に有意差は認められなかった (HR 1.01 [95%CI 0.78–1.31]､ p=0.91)｡

ISTH大出血は2.23倍､ 致死的出血は4.62倍

主要安全性評価項目であるISTH基準の大出血は､ エドキサバン群11.6%､ 対照群5.2%で､ エドキサバン群において有意に多かった (HR 2.23 [95%CI 1.39–3.59]､ p<0.001)｡ 頭蓋内出血もそれぞれ6.6%､ 2.9% (HR 2.21 [95%CI 1.17–4.15]､ p=0.01)､ 致死的出血も4.1%､ 0.8% (HR 4.62 [95%CI 1.57–13.58]､ p=0.002) と､ いずれもエドキサバン群で有意に多かった｡

脳葉型ICH･円蓋部SAHでは頭蓋内出血の再発率が高値

登録対象となった頭蓋内出血が脳葉型脳内出血または円蓋部くも膜下出血 (SAH) だった症例では､ 再発性頭蓋内出血の発生率は､ エドキサバン群で100人年当たり7.4件､ 対照群で3.2件だった｡ 非脳葉型脳内出血ではそれぞれ2.4件､ 1.0件､ 硬膜下出血では2.4件､ 1.2件だった｡

結論

一律のエドキサバン投与は支持されず､ 患者ごとの判断が必要

Shoamanesh氏は､ ｢今回の結果は､ 頭蓋内出血後のAF患者に一律にエドキサバンを投与することを支持するものではなく､ 患者ごとに治療方針を決定する必要性を示している｣ と述べた｡

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