本稿では肺癌領域における注目キーワードについて解説していく｡ 第6回となる今回は､2024年9月24日に国内承認されたROS1チロシンキナーゼ阻害薬 (-TKI) レポトレクチニブについて概説する (解説 : 国立がん研究センター中央病院呼吸器内科医長 吉田達哉先生)｡

従来のROS1阻害薬の課題

ほとんどの症例で耐性を獲得

ROS1融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌 (NSCLC) に対する治療薬は､ これまで､ ALK/ROS1阻害薬クリゾチニブおよびROS1/TRK阻害薬エヌトレクチニブが承認されていた｡

一方､ これらの薬剤も他の分子標的薬と同様に､ 初期は良好な治療効果を示すものの､ ほとんどの症例で耐性を獲得することが分かっている｡

耐性獲得例の約1/3がROS1 G2032R変異

主な耐性機序としてはEGFR TKIにおけるEGFR T790M変異や､ ALK-TKIにおけるALK G1202R変異が知られているが､ ROS1においてはROS1 G2032R変異が認識されている (図1)¹⁾｡

▼図1 クリゾチニブ治療後のROS1耐性変異の頻度

出典1を基に編集部作成

耐性を克服した薬剤開発が急務

さらに､ ROS1陽性NSCLCは､ ALK陽性NSCLCほど頻繁ではないものの､ 既存のROS1-TKI治療中に脳転移で増悪する患者が少なくない｡ そのため､ 既存のROS1-TKIの耐性を克服し､ かつ頭蓋内病変にも効果を発揮する次世代のROS1-TKIの開発が求められてきた｡

次世代型ROS1-TKIの開発

注目薬剤 : レポトレクチニブ

本邦では､ レポトレクチニブ､ taletrectinib､ zidesamtinibなど､ 複数の次世代ROS1-TKIの開発が進められている｡

その中でもレポトレクチニブは､ ROS1 G2032R耐性変異に対して有効性を示し､ 頭蓋内奏効性も高い次世代のROS1 (およびTRK) -TKIである²⁾｡ その安全性および有効性は､ 第Ⅰ/Ⅱ相TRIDENT-1試験で報告されている³⁾｡

治療歴にかかわらず､ 良好な治療成績

第Ⅰ相TRIDENT-1の結果､ レポトレクチニブの推奨用量は160mgを1日1回､ 14日間投与後に160mgを1日2回とされた｡

第Ⅱ相TRIDENT-1の結果､ ROS1-TKIによる治療歴のないROS1陽性NSCLC71例において､ レポトレクチニブの奏効割合 (部分奏効+完全奏効) は79% (95%CI 68-88%)､ 奏効期間中央値は34.1ヵ月 (同 25.6ヵ月-評価不能) だった｡

また､ 1種類のROS1阻害薬による治療歴があり､ 化学療法歴のないROS1陽性NSCLC56例では､ 奏効割合 (部分奏効+完全奏効) は38% (95% CI 25～52%)､ 奏効期間中央値は14.8ヵ月 (同 7.6ヵ月-NE) だった (図2) ｡

▼図2 奏効割合

出典3を基に編集部作成

無増悪生存期間 (PFS) 中央値は､ ROS1-TKIによる治療歴のない集団で35.7ヵ月 (同 27.4ヵ月-NE)､ 1種類のROS1阻害薬による治療歴があり化学療法歴のない集団で9.0ヵ月 (同6.8-19.6ヵ月) で､ 12ヵ月PFS率はそれぞれ77%､ 41％だった (図3)｡

▼図3 両集団のPFS率

出典3を基に編集部作成

さらに､ ROS1 G2032R変異を有する患者17例に対する客観的奏効率は59% (95%CI 33-82%) だった｡

以上の結果から､ レポトレクチニブはROS1-TKIによる治療歴にかかわらず､ 良好な治療成績を示すことが明らかにされた｡

ほぼ全例に有害事象が発現

安全性については､ ほぼすべての症例で何らかの有害事象が認められた｡ 中でも浮動性めまい (58%)､ 味覚異常 (50%)､ 感覚異常 (30%) が特徴的だった (図4)｡ また､ 35%で治療関連有害事象によるレポトレクチニブの減量が必要となり､ 3%の患者で投与が中止された｡

▼図4 主なレポトレクチニブの有害事象

出典3を基に編集部作成

日本においても承認

2024年9月24日､ レポトレクチニブはROS1陽性の切除不能な進行･再発のNSCLCを効能または効果として､ 本邦で承認された｡ 今後､ 新たな治療選択肢となることが期待される｡

解説医師

出典

¹⁾ Clin Cancer Res. 2021;27(10):2899-2909.

²⁾ Cancer Discov. 2018;8(10):1227-1236.

³⁾ N Engl J Med. 2024;390(2):118-131.

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