Haddadらは､ 内分泌療法抵抗性でERBB2陰性の閉経後乳癌患者を対象に､ 選択的AURKA阻害薬であるalisertib単独またはフルベストラントと併用した際の効果を第Ⅱ相ランダム化比較試験TBCRC041で検討｡ その結果､ alisertib単独では臨床的に有望な臨床活性が見られたが､ フルベストラントとの併用は腫瘍縮小効果 (ORR) や無増悪生存期間 (PFS) に有意な改善をもたらさなかった｡ 本研究はJAMA Oncol誌において発表された｡

📘原著論文

Evaluation of Alisertib Alone or Combined With Fulvestrant in Patients With Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancer: The Phase 2 TBCRC041 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol. 2023 Mar 9;e227949.PMID: 36892847

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

Arisertib単剤で有望な臨床活性が観察され､ 安全性も許容範囲内であったことが大きな成果と言えると思います｡

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乳癌のTNM臨床病期分類

乳腺腫瘍のTNM分類 (UICC-8版)

背景

AURKAの活性化は､ AURKAの増幅や変異と一部関連しており､ エストロゲン受容体 (ER) αの発現低下､ 内分泌療法抵抗性に関連し､ サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬 (CDK4/6i) 抵抗性に関与しているとされている｡ 選択的AURKA阻害剤であるalisertibは､ 転移性乳癌 (MBC) モデルにおいて､ ERαをアップレギュレートし､ 内分泌感受性を回復させる｡ alisertibの安全性と予備的な有効性は初期段階の試験で証明されたが､ CDK 4/6i抵抗性のMBCに対する活性は不明である｡

研究デザイン

対象

内分泌療法抵抗性のERBB2陰性進行乳癌患者

介入

• arm 1：Alisertib：50mg､ 経口､ 28日サイクルの1~3日目､ 8~10日目､ 15~17日目に毎日投与
• arm 2：Alisertibと標準用量フルベストラントの同一用量/スケジュール

主要評価項目

arm1の予想ORRが20％であった場合､ arm2のORRがarm1より20％以上向上するかどうかを評価｡

研究結果

ORR

• arm1：19.6％ (90％CI 10.6~31.7％)
• arm2：20.0％ (90％CI 10.9~32.3％)

24週間の臨床的有用率およびPFS中央値

arm1

• 24週間の臨床的有用率：41.3％ (90％CI 29.0％-54.5％)
• PFS中央値：5.6カ月 (95％CI 3.9-10.0カ月)

arm2

• 24週間の臨床的有用率：28.9％ (90％CI 18.0-42.0%)
• PFS中央値：5.4カ月 (95％CI 3.9-7.8%)

Arisertibに起因するグレード3以上の有害事象の発現

• 好中球減少症：41.8%
• 貧血：13.2%

治療中止

• 病勢進行：arm1：82.6% (38例)､ arm2：68.9% (31例)
• 毒性作用または拒否：arm1：10.9% (5例)､ arm2：26.7% (12例)

結論

Arisertibにフルベストラントを追加してもORRまたはPFSは増加しなかったが､ 内分泌療法抵抗性およびCDK 4/6i抵抗性のMBC患者において､ Arisertib単剤で有望な臨床活性が観察された｡ 全体的な安全性は､ 許容範囲内であった｡