HLA適合非血縁ドナーからの同種造血細胞移植 (alloHCT) における移植片対宿主病 (GVHD) 予防として､ 移植後シクロホスファミド (PTCy) と抗Tリンパ球グロブリン (ATLG) を比較した第Ⅲ相無作為化比較試験GRAPPAの結果から､ PTCy-100*はATLG-30**に対するOSの非劣性を示せなかった｡ ドイツ･University Hospital DresdenのJohannes Schetelig氏が発表した｡ 

*シクロホスファミド総投与量100mg/kg

**ATLG総投与量30mg/kg

背景

GVHD予防におけるPTCyとATLGの直接比較は未実施

ATLGは､ HLA適合非血縁ドナーおよび血縁ドナーからのalloHCTにおけるGVHD予防として確立されている｡ 一方､ PTCyもHLA適合移植におけるGVHD予防として用いられているが､ 両者を直接比較した第Ⅲ相無作為化比較試験は､ これまで実施されていなかった｡

試験の概要

PTCy-100とATLG-30を直接比較

対象は､ 急性骨髄性白血病 (AML)､ 骨髄異形成症候群 (MDS)､ 骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍 (MDS/MPN)､ 慢性骨髄単球性白血病1型/2型 (CMML-1/2) を有し､ 8/8適合または1座不適合までの非血縁ドナーから末梢血幹細胞移植を予定していた成人患者だった｡ 640例を以下の2群に3 : 2で無作為に割り付けた｡

• PTCy-100群 : 383例

シクロホスファミド50mg/kgをday＋3およびday＋4に投与し､ 移植後免疫抑制としてタクロリムス＋ミコフェノール酸モフェチル (MMF) を併用

• ATLG-30群 : 257例

ATLG (Grafalon®) 10mg/kgをday-3､ -2､ -1に投与し､ タクロリムス＋MMFを併用

主要評価項目は全生存期間 (OS) で､ PTCy-100のATLG-30に対する非劣性の検証を目的とした｡

試験の結果

OSにおけるPTCy-100の非劣性は示せず

追跡期間中央値2.3年時点で､ ITT集団における2年OS率はPTCy-100群が68% (95%CI 63-73%)､ ATLG-30群が75% (同 69-80%) だった｡ 調整HRは1.341 (95%CI 0.999-1.801) で､ PTCy-100のOS非劣性は示されなかった (非劣性検定p=0.85)｡

GVHD発症はPTCy-100群で低率

急性GVHD grade II-IVの累積発症率は､ PTCy-100群でATLG-30群より低く､ 調整HRは0.70 (95%CI 0.51-0.96) だった｡ 一方､ grade III-IVの急性GVHDには差を認めなかった｡

慢性GVHDについても､ 全gradeはPTCy-100群で低率であり､ 調整HRは0.59 (95%CI 0.45-0.77) だった｡ 重症慢性GVHDの調整HRは0.71 (95%CI 0.41-1.23) で､ 明確な差は示されなかった｡

GRFSは有意差なし､ NRMはPTCy-100群で高率

2年GRFS (GVHD･再発なし生存) 率は､ PTCy-100群が48% (95%CI 43-53%)､ ATLG-30群が40% (同 34-47%) で､ 両群間で有意差は認められなかった (HR 0.85 [95%CI 0.69-1.06]､ p=0.16)｡

一方､ 非再発死亡 (NRM) はPTCy-100群で高率だった｡ 2年NRM率はPTCy-100群13% (95%CI 9-16%)､ ATLG-30群7% (同 4-11%) で､ PTCy-100群で有意に高かった (HR 1.86 [95%CI 1.09-3.17]､ p=0.02)｡

PTCy-100群で感染症死亡･生着遅延増加

死因別解析では､ 再発後死亡､ 重症GVHD関連死亡､ その他の死因に明らかな差はみられなかったものの､ 重症GVHDを伴わない感染症死亡はPTCy-100群で高率だった (2年時7.7% vs 3.1%､ p=0.023)｡

また､ PTCy-100群では生着遅延や感染イベントが多く､ G-CSF使用率は58% vs 26% (p<0.001)､ 好中球数 500/μL到達までの中央値は21日 vs 17日 (p<0.001)､ HCTから退院までの中央値は26日 vs 22日 (p<0.001) だった｡

結論

ATLG-30併用GVHD予防が依然として標準治療

Schetelig氏は ｢ATLG-30＋タクロリムス＋MMFによるGVHD予防は､ HLA適合非血縁ドナーHCTにおける標準治療であり続ける｡ 一方､ PTCy-100＋タクロリムス＋MMFはGVHD予防に高い効果を示したことから､ 今後はPTCyベースのGVHD予防後の免疫再構築を改善する戦略の検討が求められる｣ と報告した｡

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