根治切除可能なII-IV期の大腸癌患者において､ 術後腫瘍由来循環DNA (ctDNA) に基づく微小残存病変 (MRD) の検出は､ 最も強力な予後予測因子であることが､ CIRCULATE-JapanにおけるGALAXY試験の最新解析結果から報告された｡ ctDNA陽性/陰性にBRAF V600E遺伝子変異の有無とマイクロサテライト不安定性(MSI-H)の状態を組み合わせることで､ 再発リスクをより明確に予測できたという｡ 横浜市立大学附属市民総合医療センター消化器外科准教授の渡邉純氏が発表した｡ 

背景

GALAXY試験とは

CIRCULATE-Japan (リキッドバイオプシーによるがん個別化医療の実現を目指す新プロジェクト) の一環として実施されている前向き観察研究｡ 根治的外科手術を予定しているII-IV期の大腸癌患者を対象に､ リキッドバイオプシーを用いた術前および術後の再発リスクのモニタリング (米・ Natera 社が開発した高感度遺伝子解析技術Signateraアッセイを用いた検査) を実施している｡

同研究の中間解析の結果

術後4週時点のctDNAに基づくMRDの検出は､ 術後再発リスクと強く関連していた｡

1. 術後4週時点のctDNA陽性例は､ 陰性例に比べて再発リスクが高い(HR 10.0)
2. II-III期で術後4週時にctDNA陽性症例では､ 術後補助化学療法を施行すると､ 施行しなかった場合と比べて再発リスクが低い

Nat Med 2023; 29(1): 127-134

試験の概要

対象

2020年5月〜2022年4月にGALAXY試験に登録されたII-IV期の大腸癌患者3,615例のうち､ 組み入れ基準を満たした2,083例 (データカットオフ日：2022年11月10日)

方法

術後1カ月､ 3カ月､ 6カ月､ 9カ月､ 12カ月､ 18カ月､ 24カ月または再発まで､ Signatera検査を実施し､ 定期的にctDNAを解析｡ CT検査は6カ月ごとに実施した｡

評価項目

主要評価項目：無病生存期間 (DFS)

試験の結果

今回は､ GALAXY試験から､ 根治的切除可能なII-IV期の大腸癌患者において､ 術後のMRD検出とBRAF V600E遺伝子変異の有無およびMSI-Hの状態との関連について検討した最新結果(追跡期間中央値16.3カ月)が報告された｡

患者背景(2,083例)

• 年齢中央値69歳
• 男性54％
• 腫瘍原発巣の位置：右側 25%､ 左側 75%
• 病理学的病期：II 42％､ III 51％､ IV 7％
• RAS変異の：野生型 57％､ 変異型 43％
• 術後4週時点のctDNA陽性例：14%(286例)
• BRAF遺伝子変異およびMSI-Hの状態
• BRAF野生型/MSS：1,707例
• BRAF V600E変異型/MSS：59例
• BRAF野生型/MSI-H：97例
• BRAF V600E変異型/MSI-H：110例

ctDNAと18カ月DFS率

①術後1カ月時点のctDNA

• ctDNA(+)：51.6％

95％CI 45.2-57.6％､ 286例(14％)

• ctDNA(−)：93.9％

95％CI 92.5-95％､1,797例 (86％)

HR 12.0､ p＜0.001

95％CI 9.1-15

再発リスクは術後1カ月時点のctDNA陽性患者において有意に高かった

②術後3カ月時点のctDNA変化

• 陰性→陰性：94.9％

95％CI 93.5-96.0％､1,529例

• 陽性→陰性：82.2％

95%CI 72.3-88.9%、112例

HR 3.5､ p＜0.001

95％CI 1.9-5.8

• 陰性→陽性：47.4％

95%CI 30.4-62.7%、43例

HR 14.5､ p＜0.001

95％CI 8.8-23.8

• 陽性→陽性：33.8％

95%CI 25.0-42.8%、124例

　　HR 25.4 ､ p＜0.001

95％CI 18.3-35.3

術後1ヶ月時点でのctDNAとBRAF V600E遺伝子変異およびMSI-Hと18カ月DFS率

１) ctDNA陰性患者

• BRAF野生型/MSS：93.3％

95%CI 91.7-94.6%、1,450例

• BRAF V600E/MSS：86.3％

95%CI 71.8-93.7%、50例

HR 2.06､ p＝0.107

95％CI 0.84-4.23

• BRAF野生型/MSI-H：100％

88例

HR 0.09､ p＝0.006

95％CI 0.001-0.61

• BRAF V600E/MSI-H：100％

107例

HR 0.07､ p＝0.002

95％CI 0.001-0.50

BRAF V600E遺伝子変異の有無に関係なく､ MSI-H患者はMSS患者と比べて再発リスクが低く､ ctDNA陰性例ではMSI-Hの影響が大きかった｡

２) ctDNA陽性患者

• BRAF野生型/MSS：50.9％

95%CI 44.1-57.3%、257例

• BRAF V600E/MSI-H：0％

3例

HR 7.54､ p＜0.001

95％CI 2.37-24.0

• BRAF V600E/MSS：33.3％

95%CI 7.8-62.3%、9例

HR 2.33､ p＝0.043

95％CI 1.03-5.30

• BRAF野生型/MSI-H：66.7％

95%CI 28.2-87.8%、9例

HR 0.67､ p＝0.488

95％CI 0.21-2.20

MSI-Hの状態に関係なく､ BRAR V600E遺伝子変異陽性患者では再発率が高く､ ctDNA陽性例ではBRAR V600E遺伝子変異の影響が大きかった｡

DFSの多変量解析

解析の結果､ 術後4週時点のctDNA陽性 (vs陰性) は最も有意な予後予測因子であり (HR 11.68､ 95％CI 8.61-15.85､ p＜0.001)､ BRAF遺伝子変異 (vs 野生型：同2.05､ 1.05-3.99､ 0.035)､ MSI-H (vs MSS：同0.26､ 0.10-0.62､ 0.003) を上回る強い因子であった｡

結論

術後4週時点のctDNAの結果とBRAF V600遺伝子変異の有無およびMSI-Hの状態を組み合わせることで､ 根治切除を行ったII-IV期大腸癌の再発リスクをより明確に予測することができ､ 術後補助療法の個別化につながる可能性がある｡ ctDNAに基づく術後補助療法の治療戦略については､ 現在進行中の第Ⅲ相ランダム化比較試験であるVEGAおよびALTAIRの結果が待たれる｡