Fisherらは､ シェーグレン症候群患者を対象に､ 抗CD40モノクローナル抗体iscalimabの安全性および有効性について､ 第Ⅱb相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験で検討した｡ その結果､ iscalimabの有意な用量反応関係と臨床的有用性が示された｡ 本研究はLancetにて発表された｡ 

📘原著論文

Safety and efficacy of subcutaneous iscalimab (CFZ533) in two distinct populations of patients with Sjögren's disease (TWINSS): week 24 results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-ranging study. Lancet. 2024 Aug 10;404(10452):540-553. PMID: 39096929

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

シェーグレン症候群に対する標的治療に期待をもたらす研究成果です｡ 患者数が少なかったり､ 観察期間が短かったりというlimitationがありますが､ 第Ⅱb試験とすればacceptableです｡

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亀田総合病院リウマチ･膠原病･アレルギー内科 六反田諒先生

研究目的

抗CD40モノクローナル抗体iscalimabの安全性と有効性を評価

シェーグレン症候群は慢性の自己免疫疾患で､ 標的治療へのアンメットニーズが存在する｡ そこで本研究は､ シェーグレン病患者における抗CD40モノクローナル抗体iscalimabの安全性および有効性について評価することを目的とした｡

研究デザイン

ACR/EULAR基準を満たすシェーグレン病患者が対象

米国リウマチ学会 (ACR) /欧州リウマチ学会 (EULAR) の2016年の基準を満たす18歳以上のシェーグレン病患者を対象とした｡

用量設定コホートと概念実証コホートでiscalimabを投与

第Ⅱb相､ 無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験 (23ヵ国､ 71施設で実施)｡ 以下の2つのコホートを設定し､ それぞれiscalimabの投与を行った｡

コホート1（用量設定コホート） : 173例

EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) スコア≧5かつEULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) スコア≧5

以下の群に1 : 1 : 1 : 1で無作為に割り付け､ 皮下投与した｡

• Iscalimab 150mg群 : 44例
• Iscalimab 300mg群 : 43例
• Iscalimab 600mg群 : 43例
• プラセボ群 : 43例

コホート2（概念実証コホート） : 100例

ESSDAIスコア<5､ ESSPRI (乾燥症状または疲労) スコア≧5､ 日常生活へのドライアイの影響スコア≧30

以下の群に1 : 1で無作為に割り付け､ 皮下投与した｡

• Iscalimab 600mg群 : 50例
• プラセボ群 : 50例

コホート1では用量-反応関係､ コホート2ではiscalimab 600mgの効果を評価

コホート1の主要エンドポイント

ベースラインから24週時までのESSDAIの変化に基づくiscalimabの用量-反応関係を､ Multiple Comparison Procedure-Modelling (MCP-Mod)で示す｡

コホート2の主要エンドポイント

24週時のiscalimab 600mgの効果を、ESSPRIを用いて評価する｡

コホート1の結果

有意な用量-反応関係が示された

設定した4つのモデルのうち1つにおいて､ プラセボで調整したESSDAIのベースラインからの変化は有意な用量-反応関係を示した｡

Linlog model (片側p＝0.0041)

3つの用量群のすべてで24週時のESSDAIはベースラインから低下した。有意な改善がみられたのはiscalimab150mg群および600mg群であった｡

ベースラインと24週時のESSDAI*の差

• Iscalimab 150mg群 : -3.0

(95%CI -4.9~-1.1)､ p＝0.0025

• Iscalimab 600mg群 : -2.9

(95%CI -4.9~-1.0)､ p=0.0037

*プラセボ調整最小二乗 (LS) 平均値

重篤な有害事象はあるが死亡はなし

安全性については、重篤な有害事象が9例で報告された｡死亡は認められなかった｡

• プラセボ群 : 1例 (2%)
• Iscalimab 150mg群 : 1例 (2%)
• Iscalimab 300mg群 : 3例 (7%)
• Iscalimab 600mg群 : 4例 (9%)

コホート2の結果

ESSPRIの改善傾向あり

Iscalimab 600mgの投与によって、ESSPRIに改善傾向がみられた。ただし、統計学的有意差は認められなかった。

ESSPRI*のベースラインからの変化

-0.57㌽ (95％CI -1.30～0.15㌽)､ p＝0.12

*プラセボ調整LS平均値

重篤な有害事象は4％、死亡はなし

安全性については、重篤な有害事象が4例で報告された｡死亡は報告されなかった｡

• プラセボ群 : 2例 (4％)
• Iscalimab 600mg群 : 2例 (4％)

結論

Iscalimabの忍容性は良好､ 臨床的ベネフィット示される

著者らは ｢本試験は､ 24週時の疾患活動性に関してiscalimabの有意な用量反応関係を示すという主要な目的を達成した｡ 2つの異なるシェーグレン症候群患者集団において､ iscalimabの忍容性は良好で､ プラセボに比べた臨床的ベネフィットを示した｡ この結果は今後､ より大規模な試験で確認する必要がある｣ と述べている｡