van Mulligenらは､ 関節リウマチ (RA) 発症高リスクの関節痛患者を対象に､ 時間限定的なメトトレキサート (MTX) 介入の長期効果を無作為化比較試験 (TREAT EARLIER) の5年追跡で検討した｡ その結果､ 5年時点でACPA陰性例では､ MTX群ではプラセボ群に対してRA発症が減少した (9% vs 32%)｡  一方､ ACPA陽性例では2年時にみられた効果が持続せず､ RA発症にも明確な差は示されなかった｡ 全体コホートでもRA発症の予防には至らなかった｡ 試験結果はLancet Rheumatology誌に発表された｡

📘原著論文

Long-term durability of a time-limited methotrexate intervention in patients with anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative arthralgia at increased risk for rheumatoid arthritis (TREAT EARLIER): 5-year data from a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2026 Jul 2:S2665-9913(26)00109-8. Online ahead of print. PMID: 42392130

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

本研究の限界の1つには､ 3年から5年の間に患者報告アウトカムの評価回数が少なかったことが挙げられます｡

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背景

12ヵ月間のMTX介入は2年時点ではRA発症を予防できず

TREAT EARLIER試験では､ 関節リウマチ (RA) 発症リスクを有する関節痛患者の12ヵ月間の時間限定的なメトトレキサート (MTX) 介入は炎症性負荷を改善したものの､ 2年時点でRA発症は予防できなかった｡

効果の持続性評価のためには長期の追跡が必要であり､ さらに2年解析では病態生理学的サブタイプ (ACPAの有無) やリスクの異質性が考慮されていなかった｡ そこで､ RAの発症高リスク患者にて､ ACPA陽性例と陰性例におけるMTXの長期効果を検討した｡

研究デザイン

RA高リスク関節痛患者を無作為化

対象は､ 臨床的に疑わしい関節痛と無症候性の関節炎症を有する患者で､ オランダの13のリウマチ外来から登録された｡ 患者は以下2群に1:1で無作為化され､ 少なくとも2年間は割り付けが盲検化され､ 5年間追跡された｡

• 治療群: 単回の筋注グルココルチコイド + 1年間のMTX投与

治療群のグルココルチコイドはメチルプレドニゾロン120mgの単回筋注､ MTXは最大25mg/週まで1年間投与された｡

• プラセボ群: 単回の筋注 + 1年間の錠剤投与

主要評価項目は､ 身体機能障害 (HAQ) とRA発症の2項目とし､ 5年解析はACPAで層別化し､ 予測リスクが高い (10%超) 対象のみを含めた｡

結果

ACPA陰性例では5年時RA発症が減少

5年解析の対象となった予測高リスクの120例のうち､ 66例がACPA陰性､ 54例がACPA陽性であった｡

ACPA陰性例では､ 治療群で身体機能障害の持続的改善 (HAQ平均差 -0.16 [95%CI -0.29~-0.04, p=0.0082]) が得られ､ RA発症は減少した｡

ACPA陰性例でのRA発症

• 治療群 : 35例中3例 (9%)
• プラセボ群 : 31例中10例 (32%)

　HR 0.24､ p=0.018

ACPA陽性例ではRA発症に差なし

ACPA陽性例では､ 2年時の身体機能障害の改善は持続せず､ RA発症にも明確な差はなかった (治療群 vs プラセボ群 : 31例中18例[58%] vs 23例中15例[65%]､ HR 0.75)｡

全体コホートでもRA発症は予防されず

全体コホート (236例) では､ 治療群の身体機能障害は5年間にわたり持続的に改善した (HAQ平均差 -0.06, 95%CI -0.14~-0.05, p=0.048) ものの､ RA発症は予防されなかった (治療群 vs プラセボ群 : 119例中26例 [22%] vs 117例中31例 [27%])｡

結論

ACPA陽性/陰性で異なる治療戦略が必要

著者らは､ ｢単回の筋注グルココルチコイドと1年間のMTXによる二次予防は､ ACPA陽性例と陰性例でRA発症に対する長期効果が異なっており､ ACPA陰性例ではRA発症の長期的な減少が得られたが､ 陽性例では持続的な改善は認められなかった｡ これらの結果により､ RA発症リスクを有する関節痛患者において､ ACPA陽性例/陰性例で異なる治療戦略が必要であることが示唆された｣ と報告している｡