Drilonらは､ ROS1融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者を対象に､ ROS1チロシンキナーゼ阻害薬 (ROS1阻害薬) レポトレクチニブの有効性と安全性を第Ⅰ/Ⅱ相試験TRIDENT-1で検討した｡ その結果､ レポトレクチニブは､ ROS1阻害薬による治療歴の有無にかかわらず､ 持続的な臨床活性を示した｡ 本研究はNEJM誌において発表された｡

📘原著論文

Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131. PMID: 38197815

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

本研究結果から､ 中枢神経活性型の次世代ROS1 TKIに注目が集まります｡

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背景

初期世代のROS1阻害薬は､ 抗腫瘍活性を持つが耐性腫瘍が発現し､ 頭蓋内での活性は十分ではない｡ レポトレクチニブは次世代のROS1

阻害薬であり､ ROS1 G2032Rのような耐性変異陽性癌を含むROS1融合陽性癌に対する活性が前臨床試験において確認されている｡

研究デザイン

対象

ROS1融合遺伝子陽性NSCLCを含む進行固形癌患者

介入

レポトレクチニブの投与

第Ⅰ相試験の結果に基づき､ 第Ⅱ相試験の推奨用量は160mg 1日1回を14日間投与後､ 160mg 1日2回と設定された｡

主要評価項目

客観的奏効

第Ⅰ相と第Ⅱ相の患者を有効性解析の対象とした｡

副次評価項目

奏効期間 (DOR)､ 無増悪生存期間 (PFS)､ 安全性

研究結果

有効性評価

ROS1阻害薬による治療歴のないROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者

• 客観的奏効 : 79% (95%CI 68-88%)
• DOR中央値 : 34.1ヵ月 (95%CI 25.6-NE)
• PFS中央値 : 35.7ヵ月 (95%CI 27.4-NE)

ROS1阻害薬による治療歴があり､ 化学療法歴のないROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者

• 客観的奏効 : 38% (95%CI 25-52%)
• DOR中央値 : 14.8ヵ月 (95%CI 7.6-NE)
• PFS中央値 : 9.0ヵ月 (95%CI 6.8-19.6)

ROS1 G2032R変異陽性患者

• 客観的奏効 : 59% (95%CI 33-82%)

安全性評価

発現頻度の高かった治療関連有害事象

• 浮動性めまい : 58%
• 味覚異常 : 50%
• 知覚異常 : 30%

有害事象に伴うレポトレクチニブの中止

3%の患者においてレポトレクチニブによる治療が中止された｡

結論

レポトレクチニブは､ ROS1阻害薬の治療歴の有無にかかわらず､ ROS1融合遺伝子陽性のNSCLC患者において持続的な臨床活性を示した｡ 有害事象は低グレードのものが主で､ 管理しながらの長期投与に耐え得るものであった｡