海外ジャーナルクラブ
4ヶ月前
【NEJM】遺伝性ATTRポリニューロパチーにCRISPR遺伝子治療､ TTRを90%超抑制
Gillmoreらは､ 遺伝性トランスサイレチン型アミロイドポリニューロパチー (ATTRv-PN) 患者を対象に､ 新規遺伝子治療薬nexiguran ziclumeran (nex-z) の第Ⅰ相試験を実施した｡ その結果､ nex-zの単回投与が､ 血清トランスサイレチン (TTR) 濃度を迅速かつ持続的に低下させることが明らかとなった｡ 本研究はNEJM誌において発表された｡
📘原著論文
👨⚕️HOKUTO監修医コメント
TTR抑制の長期影響は完全には解明されていないため､ 現在､ 治療後少なくとも15年間追跡予定の長期フォローアップ試験でnex-z投与患者の経過観察が継続中とのことです｡
関連コンテンツ
N Engl J Med. 2024 Dec 12;391(23):2231-2241
背景
CRISPRによる新たな治療アプローチ
ATTRv-PNは､ 希少かつ多臓器性､ 進行性､ 消耗性､ 致死性の疾患であり､ ミスフォールドしたTTRが末梢神経に組織沈着することを特徴とする｡ nex-zは､ CRISPR-Cas9技術を利用して肝細胞内のTTR遺伝子を一度の投与で恒久的に不活化し､ 根治的な治療を目指す初のin vivo遺伝子編集治療として期待されている｡
研究デザイン
nex-zの安全性･薬力学を評価
対象はATTRv-PN患者であり､ nex-zを1回投与した｡ 主要評価項目は､ nex-zの安全性および薬力学の評価だった｡ 副次評価項目は､ 家族性アミロイドポリニューロパチー (FAP) ステージ変化､ 多発ニューロパチー障害スコア､ 修正BMI (体重/身長²×アルブミン値)､ 血清ニューロフィラメント軽鎖 (NfL) 濃度､ 修正版Neuropathy Impairment Score+7 (mNIS+7) だった｡
結果
血清TTR値を持続的に低下
36例がnex-zの投与を受け､ 平均追跡期間は27ヵ月だった｡ 投与28日後の血清TTR値のベースラインからの平均変化率は-90％であり､ その効果は24ヵ月 (-92%) まで持続した｡
主なAEはインフュージョンリアクション
治療関連の有害事象 (AE) は､ インフュージョンリアクション (21例)､ TSH上昇･臨床的甲状腺機能低下を伴わないサイロキシン値の低下 (8例)､ および頭痛 (4例) などだった｡ 重篤な有害事象は11例に発生し､ うち1例が心アミロイドーシスにより死亡､ 1例が運動機能悪化により中止した｡
神経機能と栄養指標は概ね安定･改善
24か月時点で家族性アミロイドポリニューロパチー (FAP) ステージは29例で安定､ 2例で改善､ 2例で悪化し､ 多発ニューロパチー障害スコアも27例で安定､ 5例で改善､ 2例で悪化した｡
血清NfL値の平均変化量は-9.0 pg/mL､ 修正BMIは＋24.7だった｡ また､ 神経障害の重症度を示すmNIS+7スコアは平均で-8.5点変化し､ 症状の改善が示唆された｡
結論
nex-zは血清TTR値低下と関連
著者らは､ ｢ATTRv-PN患者におけるnex-zの単回投与は､ 血清TTR値の迅速､ 強力､ かつ持続的な低下と関連していた｡ 本試験の結果は､ ATTRv-PNを治療するためのnex-zのさらなる研究を支持するものである｣ と報告している｡
※X (旧Twitter) の利用規約に基づき､ サブライセンスが認められている埋め込み形式でTweetを紹介しています｡ 掲載停止のご希望がある場合は､ XのHOKUTO公式アカウント (@HOKUTOmed) までDMでご連絡をお願いします｡
編集･作図：編集部､ 監修：所属専門医師。各領域の第一線の専門医が複数在籍。最新トピックに関する独自記事を配信中。
編集･作図：編集部､ 監修：所属専門医師。各領域の第一線の専門医が複数在籍。最新トピックに関する独自記事を配信中。