〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉

通常、成人には、エドキサバンとして次の用量を１日１回経口投与する。

体重６０ｋｇ以下：３０ｍｇ。

体重６０ｋｇ超：６０ｍｇ。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量する。

また、出血リスクが高い高齢の患者では、年齢、患者の状態に応じて１日１回１５ｍｇに減量できる。

〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉

通常、成人には、エドキサバンとして次の用量を１日１回経口投与する。

体重６０ｋｇ以下：３０ｍｇ。

体重６０ｋｇ超：６０ｍｇ。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　腎機能障害のある患者では、腎機能に応じて次のように投与すること〔９．２．１、１６．６．２、１６．６．３、１７．１．１、１７．１．３参照〕。

１）．　３０≦クレアチニンクリアランス値［ｍＬ／ｍｉｎ］≦５０：３０ｍｇを１日１回経口投与すること。

２）．　１５≦クレアチニンクリアランス値［ｍＬ／ｍｉｎ］＜３０：有効性及び安全性は確立していないので、本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合は３０ｍｇを１日１回経口投与すること（「非弁膜症性心房細動で１５≦クレアチニンクリアランス値［ｍＬ／分］＜３０」の場合には、年齢、患者の状態に応じて１５ｍｇ１日１回に減量することを考慮すること〔７．３参照〕）。

７．２．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤を併用する場合には、併用薬に応じて次のように投与すること〔１０．２、１６．７．２−１６．７．７、１７．１．１、１７．１．３参照〕。

１）．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン）：併用する場合には、本剤３０ｍｇを１日１回経口投与すること。

２）．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）等）：治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と判断される患者にのみ併用し、併用する場合には、本剤３０ｍｇを１日１回経口投与することを考慮すること。

７．３．　〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉高齢の患者（８０歳以上を目安とする）で、次のいずれも満たす場合、治療上の有益性と出血リスクを考慮して本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合には本剤１５ｍｇを１日１回経口投与することを考慮すること〔１．１、５．１、７．１、９．１．１、９．１．２、９．８．２、１０．２、１７．１．２参照〕：１）高齢＜８０歳以上を目安＞の非弁膜症性心房細動で出血性素因を１つ以上有する［@頭蓋内、眼内、消化管等重要器官での出血の既往、A低体重（４５ｋｇ以下）、Bクレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ以上３０ｍＬ／ｍｉｎ未満、C非ステロイド性消炎鎮痛剤の常用、D抗血小板剤の使用］、２）本剤の通常用量又は他の経口抗凝固剤の承認用量では出血リスクのため投与できない。

１）．　非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制。

２）．　静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈効能共通〉＜参考＞

１）．　非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制：効能あり。

２）．　静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制：効能あり。

３）．　下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制：効能なし。

５．２．　〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な患者又は血栓溶解剤の使用が必要な患者や血栓摘除術が必要な患者では、本剤は血行動態安定後に投与すること（有効性及び安全性は確立していない）。

５．３．　〈静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制の場合、本剤は急性期への適切な初期治療（ヘパリン投与等）がなされた後に投与すること〔８．５．１−８．５．３、１７．１．３参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　出血：消化管出血（１．３％）、頭蓋内出血（０．３％）、眼内出血（０．２％）、創傷出血（０．１％未満）、後腹膜出血（頻度不明）等の重大な出血があらゆる組織及び器官に生じることがあり、死亡に至った症例も報告されているので、臨床的に問題となる出血又は臨床的に問題となる出血増悪がみられた場合には投与を中止すること〔８．２参照〕。

１１．１．２．　急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。

１１．１．３．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

１１．１．４．　間質性肺疾患（頻度不明）：血痰、肺胞出血を伴う場合もあり、咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液：（１〜１０％未満）貧血、（１％未満）血小板数増加、好酸球増多、（頻度不明）血小板数減少。

２）．　出血傾向：（１〜１０％未満）鼻出血、血尿（尿中血陽性等）、皮下出血、挫傷、創傷出血、（１％未満）月経過多、関節内血腫。

３）．　肝臓：（１〜１０％未満）肝機能異常、（１％未満）γ−ＧＴＰ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇。

４）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、（頻度不明）浮動性めまい。

５）．　消化器：（１％未満）下痢、（頻度不明）悪心、腹痛。

６）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）血管浮腫、蕁麻疹。

７）．　その他：（１％未満）浮腫、尿酸上昇、トリグリセリド上昇、発熱。

１．１．　本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断し、本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。

これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．２、２．４、２．５、７．３、８．２、８．３、８．６、８．７、９．１．１、９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．３．１、９．３．２参照〕。

１．２．　脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある］〔１．１参照〕。

２．３．　急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある］。

２．４．　腎不全（クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者〔１．１、９．２．２参照〕。

２．５．　凝血異常を伴う肝疾患の患者〔１．１、９．３．２参照〕。

８．１．　プロトロンビン時間−国際標準比（ＰＴ−ＩＮＲ）や活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）等の通常の凝固能検査は、本剤の薬効をモニタリングする指標とはならないので、臨床症状を十分に観察すること。

８．２．　出血等の副作用を生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値及び血小板数）及び便潜血検査等の臨床検査を実施することが望ましい〔１．１、１１．１．１参照〕。

８．３．　患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合、医師に連絡するよう指導すること〔１．１参照〕。

８．４．　患者の判断で本剤の服用を中止することのないよう十分な服薬指導をすること。服用を忘れた場合は、一度に２回分を服用せず、直ちに本剤を１回分服用し、次の服用まで１２時間以上空けるよう、患者に指導すること。

８．５．　本剤と他の抗凝固剤との切り替えの際は、次の事項に留意すること。

８．５．１．　ワルファリンから本剤に切り替える場合は、ワルファリンの投与を中止した後、ＰＴ−ＩＮＲ等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること〔５．３参照〕。

８．５．２．　未分画ヘパリンから本剤へ切り替える場合は、持続静注中止４±１時間後に本剤の投与を開始すること〔５．３参照〕。

８．５．３．　他の抗凝固剤（ワルファリン及び未分画ヘパリン以外）から本剤へ切り替える場合は、次回の投与が予定される時間から本剤の投与を開始すること（健康成人にリバーロキサバン又はアピキサバンを３日間投与後、本剤単回投与に切り替えたときのプロトロンビン時間（ＰＴ）、ＡＰＴＴ又は抗Ｆ１０ａ活性への影響は、本剤反復投与４日目と同程度であり、同様に、ダビガトランから本剤に切り替えたときのＡＰＴＴは、ダビガトラン反復投与３日目と同程度であった）〔５．３参照〕。

８．５．４．　本剤からワルファリンに切り替える場合は、抗凝固作用が維持されるよう注意し、ＰＴ−ＩＮＲが治療域の下限を超えるまでは、本剤３０ｍｇを投与している患者では１５ｍｇ１日１回とワルファリン、６０ｍｇを投与している患者では３０ｍｇ１日１回とワルファリンを併用投与し、もしくは、本剤の投与終了後、ＰＴ−ＩＮＲが治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと非経口抗凝固剤（ヘパリン等）を併用投与すること（なお、本剤の投与終了後２４時間を経過するまでは、ＰＴ−ＩＮＲはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しないため、ＰＴ−ＩＮＲは本剤の次回投与直前に測定する必要がある）〔５．１、１７．１．１、１７．１．３参照〕。

８．５．５．　本剤からワルファリン以外の他の抗凝固剤に切り替える場合は、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定される時間に抗凝固剤の投与を開始すること。

８．６．　本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、本剤の投与後２４時間以上経過した後に行うことが望ましいが、手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること（本剤の投与再開は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに行うこと）、なお、必要に応じて代替療法（ヘパリン等）の使用を考慮すること〔１．１参照〕。

８．７．　本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和が必要な場合は中和剤アンデキサネット　アルファの電子添文を必ず参照し禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意を確認すること〔１．１参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　出血する可能性が高い患者：出血傾向、先天性出血性疾患又は後天性出血性疾患、コントロールできない重症高血圧症、消化管潰瘍又はその既往、消化管出血の既往、胃腸管血管異形成、糖尿病性網膜症、悪性腫瘍又はその既往、貧血、頭蓋内出血後又は脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者等では出血を生じるおそれがある〔１．１、７．３参照〕。

９．１．２．　低体重の患者：出血の危険性が増大するおそれがある。体重４０ｋｇ未満の患者に６０ｍｇ又は３０ｍｇ１日１回投与で有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１．１、７．３参照〕。

（腎機能障害患者）

９．２．１．　腎機能障害患者：本剤は腎臓を介して排泄されるので、血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１、７．１参照〕。

９．２．２．　腎不全（クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：投与しないこと（ベネフィットを上回る出血のリスクが生じるおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔１．１、２．４参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　高度肝機能障害のある患者：凝固因子の産生が低下していることがあり、出血の危険性が増大するおそれがある〔１．１参照〕。

９．３．２．　凝血異常を伴う肝疾患の患者：投与しないこと（出血の危険性が増大するおそれがある）〔１．１、２．５参照〕。

本剤はＰ糖蛋白の基質である。

１０．２．　併用注意：

１）．　抗凝固剤（ヘパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、エノキサパリンナトリウム、フォンダパリヌクスナトリウム、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）〔１６．７．１０参照〕、血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ製剤等）［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。

２）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩等）〔７．３、１６．７．９参照〕［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがあるので、併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）。抗血小板剤２剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。

３）．　非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセン等）〔７．３参照〕［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。

４）．　選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤［これらの薬剤との併用により、出血の危険性を増大させるおそれがある（相互に抗血栓作用を増強することが考えられる）］。

５）．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤：

@．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（キニジン硫酸塩水和物、ベラパミル塩酸塩、エリスロマイシン、シクロスポリン）〔７．２、１６．７．２−１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度を上昇させ出血の危険性を増大させるおそれがある（Ｐ糖蛋白を阻害することにより、本剤のバイオアベイラビリティを上昇させると考えられる）］。

A．　Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ジルチアゼム、アミオダロン塩酸塩、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）等）〔７．２、１６．７．２−１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度を上昇させ出血の危険性を増大させるおそれがある（Ｐ糖蛋白を阻害することにより、本剤のバイオアベイラビリティを上昇させると考えられる）］。

９．８．１．　〈効能共通〉高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

９．８．２．　〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制〉高齢＜８０歳以上を目安とする＞で出血リスクが高い非弁膜症性心房細動の場合には、必要に応じて減量を考慮すること（出血の危険性が増大するおそれがある）〔７．３参照〕。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。

（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

本剤を過量投与した場合、出血性合併症を引き起こすおそれがある。

１３．２．　処置

過量投与時、本剤は血液透析により除去されにくい（症状に応じて、外科的止血、血液製剤（濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注）等の適切な治療の開始を検討すること）。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした直接作用型経口抗凝固薬（リバーロキサバン）とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、リバーロキサバン群では５９例中７例に認められたとの報告がある（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。

（保管上の注意）

室温保存。