用量調節期

通常、成人にはリオシグアトとして１回１．０ｍｇ１日３回経口投与から開始する。２週間継続して収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ以上で低血圧症状を示さない場合には、２週間間隔で１回用量を０．５ｍｇずつ増量するが、最高用量は１回２．５ｍｇ１日３回までとする。収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、１回用量を０．５ｍｇずつ減量する。

用量維持期

用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は１回２．５ｍｇ１日３回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、１回用量を０．５ｍｇずつ減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　患者の状態に応じて１回１．０ｍｇ１日３回より低用量からの開始も考慮すること〔９．１．２、９．２．２、９．３．２、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。

７．２．　投与間隔は約６〜８時間間隔とすることが望ましい（ただし、１回の服用を忘れた場合には、次回の服用時刻に１回用量を服用させる）。

７．３．　３日間以上投与が中断した場合、再開時には、開始時の用量を考慮し、「６．用法及び用量」に従い用量調節を行う。

１）．　外科的治療不適応の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は外科的治療後に残存した慢性血栓塞栓性肺高血圧症・外科的治療後に再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症。

２）．　肺動脈性肺高血圧症。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、最新の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

５．２．　〈肺動脈性肺高血圧症〉肺動脈性肺高血圧症のＷＨＯ機能分類クラス４における有効性及び安全性は確立していない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　喀血（０．２％）、肺出血（頻度不明）〔９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、浮動性めまい。

２）．　感覚器：（１〜１０％未満）鼻閉、（１％未満）鼻出血。

３）．　消化器：（１０％以上）消化不良、（１〜１０％未満）悪心、胃痛・腹部痛、下痢、嘔吐、胃食道逆流、便秘、嚥下障害、胃炎、腹部膨満、（頻度不明）胃腸炎。

４）．　循環器：（１〜１０％未満）低血圧、動悸、潮紅、失神。

５）．　呼吸器：（１〜１０％未満）呼吸困難。

６）．　血液：（１〜１０％未満）貧血。

７）．　その他：（１〜１０％未満）末梢性浮腫、疲労、顔面浮腫。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

２．３．　重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ）のある患者〔９．３．１参照〕。

２．４．　重度腎機能障害（クレアチニン・クリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある又は透析中の患者〔９．２．１、１６．６．２参照〕。

２．５．　硝酸剤投与中又は一酸化窒素＜ＮＯ＞供与剤投与中（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

２．６．　ホスホジエステラーゼ＜ＰＤＥ＞５阻害剤投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

２．７．　アゾール系抗真菌剤投与中（イトラコナゾール、ボリコナゾール）の患者〔１０．１、１６．７．３参照〕。

２．８．　可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激薬投与中（ベルイシグアト）の患者〔１０．１参照〕。

８．１．　本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合には、肺静脈閉塞性疾患との関連性を疑い、投与を中止すること〔９．１．３参照〕。

８．２．　本剤は血管を拡張して血圧を低下させる作用を有しているので、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるかどうかを十分検討すること。

８．３．　臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

８．４．　特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症を対象とした国際共同試験において、本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して重篤な有害事象及び死亡が多く認められた。

間質性肺病変を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する場合は、間質性肺疾患の治療に精通した専門医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること〔１５．１参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　抗凝固療法中の患者：気道出血が起こる可能性が高くなるため、喀血が起こりやすく、重篤で致死的な喀血の危険性が高まる可能性があるので、患者ごとに本剤投与のリスク・ベネフィットを定期的に評価すること〔１１．１参照〕。

９．１．２．　投与前の収縮期血圧が９５ｍｍＨｇ未満の患者：過度の血圧低下が起こるおそれがあるので、本剤の投与に際しては、患者における治療上のリスク・ベネフィットを考慮して慎重に判断すること（国際共同第３相試験では除外されている）〔７．１参照〕。

９．１．３．　肺静脈閉塞性疾患の患者：本剤を投与しないことが望ましい（心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）〔８．１参照〕。

９．１．４．　喫煙者：禁煙させることが望ましい（非喫煙者に比べて本剤の血漿中濃度が低下する）〔１６．６．１参照〕。

（腎機能障害患者）

９．２．１．　重度腎機能障害患者又は透析中の患者：クレアチニン・クリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者又は透析中の患者には投与しないこと（血中濃度が著しく上昇するおそれがあり、国際共同第３相試験では除外されている）〔２．４、１６．６．２参照〕。

９．２．２．　軽度腎機能障害又は中等度腎機能障害患者：１回０．５ｍｇ１日３回からの開始も考慮すること（クレアチニン・クリアランス１５〜８０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者では血中濃度が上昇する）〔７．１、１６．６．２参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重度肝機能障害患者：Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃの患者には投与しないこと（血中濃度が著しく上昇するおそれがあり、国際共同第３相試験では除外されている）〔２．３参照〕。

９．３．２．　軽度又は中等度の肝機能障害患者：Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢの患者では血中濃度が上昇する〔７．１、１６．６．３参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠する可能性のある女性に次について説明及び指導し、必要に応じて妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること〔９．５妊婦の項参照〕。

・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼす危険性について指導すること。

・　妊娠する可能性のある女性には、本剤の服用開始後は確実な避妊法を用いることについて指導すること。

・　妊娠する可能性のある女性には、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、直ちに医師に連絡することについて指導すること。

本剤は、主にＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｊ２及びＣＹＰ３Ａにより代謝される。本剤はＰ−糖タンパク／乳癌耐性タンパク（Ｐ−ｇｐ／ＢＣＲＰ）の基質であるため、これらの阻害薬若しくは誘導薬により血漿中濃度が影響を受ける可能性がある。また、本剤及び主代謝物Ｍ−１はＣＹＰ１Ａ１阻害作用がある（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１０．１．　併用禁忌：

１）．　硝酸剤及びＮＯ供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）〔２．５、１６．７．１参照〕［本剤単回投与後にニトログリセリンを舌下投与したときに、プラセボ投与に比べて有意な収縮期血圧の低下が認められている（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強する）］。

２）．　ＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ、レバチオ＞、タダラフィル＜シアリス、アドシルカ、ザルティア＞、バルデナフィル塩酸塩水和物）〔２．６、１６．７．２参照〕［症候性低血圧を起こすことがある（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある）］。

３）．　アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞）〔２．７、１６．７．３参照〕［ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用により本剤のＡＵＣが１５０％増加しＣｍａｘは４６％上昇し、また、本剤の消失半減期が延長しクリアランスも低下した（複数のＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ３Ａ等）及びＰ−ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。

４）．　可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激薬（ベルイシグアト＜ベリキューボ＞）〔２．８参照〕［症候性低血圧を起こすおそれがある（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ１Ａ１阻害剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ）〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いＣＹＰ１Ａ１阻害薬との併用には注意すること（ＣＹＰ１Ａ１阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。

２）．　リトナビル含有製剤、アタザナビル、リルピビリン含有製剤、コビシスタット含有製剤、アバカビル含有製剤、ダルナビル含有製剤、ホスアンプレナビル〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、１回０．５ｍｇ１日３回からの開始も考慮すること（これら薬剤のＣＹＰ１Ａ１及び／又はＣＹＰ３Ａ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。

３）．　ＣＹＰ１Ａ１で代謝される薬剤（イストラデフィリン、グラニセトロン、エルロチニブ）［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤及びＭ−１のＣＹＰ１Ａ１阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する）］。

４）．　シクロスポリン〔７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いＰ−ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害薬との併用には注意すること（Ｐ−ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。

５）．　制酸剤＜服用＞（水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤＜服用＞等）〔１６．７．４参照〕［水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のＡＵＣが３４％減少しＣｍａｘは５６％低下したため、制酸剤は本剤投与後１時間以上経過してから服用させること（消化管内ｐＨの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する）］。

６）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン等）〔７．１、１６．７．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いＣＹＰ３Ａ阻害薬との併用には注意すること（ＣＹＰ３Ａ阻害により本剤のクリアランスが低下する）］。

７）．　ボセンタン〔１６．７．５参照〕［ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において、本剤のＡＵＣが２７％減少した（ＣＹＰ３Ａの誘導により本剤のクリアランスが上昇する）］。

８）．　ＣＹＰ３Ａ誘導薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）［強いＣＹＰ３Ａ誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある（ＣＹＰ３Ａ誘導により本剤のクリアランスが上昇する）］。

血中濃度の上昇が認められている〔７．１、１６．６．４参照〕。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験において、ラットで心室中隔欠損、骨化遅延（胸骨分節骨化遅延）及び全胚吸収がヒトの８．１倍の全身曝露量で発現することが報告されており、また、ウサギで流産及び全胚吸収がそれぞれヒトの３．８倍及び１２．６倍の全身曝露量で発現することが報告されている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に投与量の２．２％が移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与時、過度の血圧低下等が起こる可能性がある。

１３．２．　処置

過量投与時、特異的な解毒薬はない（また、本剤はタンパク結合率が高いので、血液透析による除去は期待できない）。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

適応外であるが特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症患者１４７例を対象とした国際共同プラセボ対照比較試験において、プラセボ投与群に比較して本剤投与群では重篤な有害事象及び死亡が多く認められ、試験が早期に中止された。主要投与期（二重盲検下）では、重篤な有害事象は本剤投与群で７３例中２７例（３７．０％）、プラセボ投与群で７４例中１７例（２３．０％）、死亡は本剤投与群で７３例中８例（１１．０％）、プラセボ投与群で７４例中３例（４．１％）認められた。長期継続投与期（二重盲検期及び非盲検期）では、重篤な有害事象は本剤投与継続群で３２例中１２例（３７．５％）、プラセボから本剤への切替え群で３８例中２１例（５５．３％）、死亡は本剤投与継続群で３２例中１例（３．１％）、プラセボから本剤への切替え群で３８例中８例（２１．１％）認められた〔８．４参照〕。

（保管上の注意）

室温保存。