〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉

通常、成人にはアレムツズマブ（遺伝子組換え）として１日１回３ｍｇの連日点滴静注から開始し、１日１回１０ｍｇを連日点滴静注した後、１日１回３０ｍｇを週３回隔日に点滴静注する。ただし、投与開始から１２週間までの投与とする。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈同種造血幹細胞移植の前治療〉

通常、成人にはアレムツズマブ（遺伝子組換え）として１日１回０．１６ｍｇ／ｋｇを６日間点滴静注する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　〈効能共通〉ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを軽減するため、本剤の投与前に抗ヒスタミン剤及び解熱鎮痛剤を投与すること（さらに、本剤投与前に副腎皮質ステロイド剤を投与するとｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが軽減されることがある）〔１．２、１１．１．２参照〕。

７．２．　〈効能共通〉本剤投与中にＧｒａｄｅ１のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ又はＧｒａｄｅ２のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合には、直ちに投与を中断し、副腎皮質ステロイド剤の投与を行い、回復した場合、投与を再開することができる。

７．３．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉本剤は、いずれの用量も１日量を２時間以上かけて点滴静注すること。

７．４．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉１日１回３ｍｇ及び１日１回１０ｍｇの連日点滴静注において、Ｇｒａｄｅ３以上のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められない場合、１日１回３ｍｇでは１日１回１０ｍｇの連日点滴静注に、１日１回１０ｍｇでは１日１回３０ｍｇの週３回隔日点滴静注に、それぞれ増量することができる。

７．５．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．６．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉本剤の投与中に好中球数減少及び血小板数減少が認められた場合、次を参考に本剤の用量を調節すること。なお、ベースライン時の好中球絶対数が５００／μＬ以下の患者について、有効性及び安全性は確立していない〔１１．１．１参照〕。

［休薬、中止又は再開基準］

１）．　ベースラインの好中球絶対数が５００／μＬ超で治療を開始した患者において、好中球絶対数が２５０／μＬ未満となった場合：初回発現時は休薬し、好中球絶対数５００／μＬ以上及び血小板数５００００／μＬ以上に回復した場合、休薬時の用量で投与を再開できる（ただし、７日以上休薬した場合、再開時の開始用量は１日１回３ｍｇとすること）、２回目発現時は休薬し、好中球絶対数５００／μＬ以上及び血小板数５００００／μＬ以上に回復した場合、本剤１日１回１０ｍｇ又は休薬時の用量のいずれか低い方の用量で投与を再開できる（ただし、７日以上休薬した場合、再開時の開始用量は１日１回３ｍｇとすること）、３回目発現時は本剤の投与を中止すること。

２）．　ベースラインの血小板数が２５０００／μＬ超で治療を開始した患者において、血小板数が２５０００／μＬ以下となった場合：初回発現時は休薬し、好中球絶対数５００／μＬ以上及び血小板数５００００／μＬ以上に回復した場合、休薬時の用量で投与を再開できる（ただし、７日以上休薬した場合、再開時の開始用量は１日１回３ｍｇとすること）、２回目発現時は休薬し、好中球絶対数５００／μＬ以上及び血小板数５００００／μＬ以上に回復した場合、本剤１日１回１０ｍｇ又は休薬時の用量のいずれか低い方の用量で投与を再開できる（ただし、７日以上休薬した場合、再開時の開始用量は１日１回３ｍｇとすること）、３回目発現時は本剤の投与を中止すること。

３）．　ベースラインの血小板数が２５０００／μＬ以下で治療を開始した患者において、血小板数がベースラインの数値から５０％以上減少した場合：初回発現時は休薬し、好中球絶対数及び血小板数がベースライン値に回復した場合、休薬時の用量で投与を再開できる（ただし、７日以上休薬した場合、再開時の開始用量は１日１回３ｍｇとすること）、２回目発現時は休薬し、好中球絶対数及び血小板数がベースライン値に回復した場合、本剤１日１回１０ｍｇ又は休薬時の用量のいずれか低い方の用量で投与を再開できる（ただし、７日以上休薬した場合、再開時の開始用量は１日１回３ｍｇとすること）、３回目発現時は本剤の投与を中止すること。

７．７．　〈同種造血幹細胞移植の前治療〉本剤と併用する薬剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で選択すること。

７．８．　〈同種造血幹細胞移植の前治療〉本剤の初回投与時は３ｍｇを２時間かけて投与し、忍容性が良好であれば、残りの用量を２時間かけて投与する（２回目以降の投与は１日量を４時間かけて点滴静注すること）。

ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥｖ３．０に準じる。

１）．　再発又は難治性の慢性リンパ性白血病。

２）．　同種造血幹細胞移植の前治療。

（効能又は効果に関連する注意）

〈同種造血幹細胞移植の前治療〉臨床試験に組み入れられた患者の原疾患、ドナーの種類等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　血球減少：顆粒球減少症（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、単球減少（０．７％）、汎血球減少（３．３％）、好中球減少（１３．２％）、白血球減少（１．３％）、血小板減少（７．２％）、貧血（６．６％）、骨髄機能不全（１．３％）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている〔７．６、８．１、９．１．４参照〕。

１１．１．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（９７．４％）：低血圧、悪寒、発熱、呼吸困難、発疹、気管支痙攣等のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあり、これらの症状は投与開始１週間以内に最も頻度が高いことが報告されている。ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合は適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔１．２、７．１、９．１．３、１０．２参照〕。

１１．１．３．　感染症（５３．３％）：細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症が発現又は感染症再活性化することがある。重篤な感染症が認められた場合、症状が回復するまで休薬すること（また、血球貪食症候群に至った症例も報告されている）〔１．３、８．２、８．３、９．１．５−９．１．７参照〕。

１１．１．４．　免疫障害：自己免疫性溶血性貧血（０．７％）、自己免疫性血小板減少症（頻度不明）、自己免疫性肝炎（頻度不明）、再生不良性貧血（頻度不明）、自己免疫性脳炎（頻度不明）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（頻度不明）、輸血後移植片対宿主病（頻度不明）、甲状腺機能低下症（頻度不明）、甲状腺機能亢進症（頻度不明）、糸球体腎炎（頻度不明）等の免疫障害があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されている。自己免疫性溶血性貧血又は自己免疫性血小板減少症が認められた場合、本剤の投与を中止すること〔８．６参照〕。

１１．１．５．　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：死亡に至った症例も報告されているので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．５参照〕。

１１．１．６．　心障害：うっ血性心不全（頻度不明）、心筋症（頻度不明）、駆出率低下（頻度不明）等の心障害があらわれることがある〔９．１．１、９．１．２参照〕。

１１．１．７．　出血：頭蓋内出血（頻度不明）、胃腸出血（０．７％）、粘膜出血（０．７％）、舌出血（０．７％）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されている。

１１．１．８．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：死亡に至った症例も報告されているので、本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．１．９．　Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）：Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎増悪による肝不全があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔１．３、８．３、９．１．６参照〕。

１１．１．１０．　頭頚部動脈解離（頻度不明）：頚動脈解離、椎骨動脈解離等の頭頚部動脈解離があらわれることがあり、虚血性脳卒中に至った症例が報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症及び寄生虫症：（１０％以上）肺炎、（１〜１０％未満）尿路感染、気管支炎、上気道感染、膿瘍、鼻咽頭炎、感染、（１％未満）副鼻腔炎、咽頭炎、（頻度不明）喉頭炎、鼻炎、気管支肺炎。

２）．　良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）：（１％未満）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、（頻度不明）偽リンパ腫。

３）．　血液及びリンパ系障害：（１〜１０％未満）発熱性好中球減少症、（１％未満）リンパ球減少症、紫斑、歯肉出血、播種性血管内凝固、リンパ節症、（頻度不明）溶血性貧血。

４）．　代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退、（１〜１０％未満）低カルシウム血症、脱水、低アルブミン血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症、（１％未満）口渇、高血糖、（頻度不明）糖尿病。

５）．　精神障害：（１〜１０％未満）不安、うつ病、傾眠、不眠症、（１％未満）錯乱状態、人格変化、（頻度不明）離人症、思考異常、勃起不全、神経過敏。

６）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１〜１０％未満）浮動性めまい、振戦、錯感覚、感覚鈍麻、（１％未満）歩行障害、末梢性ニューロパチー、（頻度不明）運動過多、味覚消失、ジストニー、知覚過敏、味覚異常。

７）．　眼障害：（１％未満）眼部腫脹、眼内炎、（頻度不明）結膜炎。

８）．　心臓障害：（１〜１０％未満）頻脈、徐脈、動悸、洞性徐脈、（１％未満）心房細動、上室性頻脈、上室性不整脈、上室性期外収縮、（頻度不明）洞性頻脈、狭心症。

９）．　血管障害：（１０％以上）低血圧、（１〜１０％未満）高血圧、潮紅、（頻度不明）血管痙攣、末梢性虚血、起立性低血圧、ほてり。

１０）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１〜１０％未満）喀血、咳嗽、喘鳴、鼻出血、鼻漏、口腔咽頭不快感、上気道炎症、（１％未満）咽喉絞扼感、胸水、呼吸音異常、しゃっくり、上気道性喘鳴、（頻度不明）呼吸障害、発声障害。

１１）．　胃腸障害：（１０％以上）嘔吐、悪心、下痢、口内炎、（１〜１０％未満）腹痛、消化不良、便秘、口内乾燥、胃炎、腹部不快感、（１％未満）口腔内潰瘍形成、舌潰瘍、歯肉炎、腹部膨満、（頻度不明）おくび、イレウス、口腔内不快感。

１２）．　肝胆道系障害：（１〜１０％未満）肝機能異常。

１３）．　皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）皮膚そう痒症、蕁麻疹、発疹、（１〜１０％未満）多汗症、寝汗、紅斑、（１％未満）皮膚障害、紅斑性皮疹、皮下出血、そう痒性皮疹、（頻度不明）水疱性皮膚炎、斑状丘疹状皮疹、アレルギー性皮膚炎、皮膚炎、斑状皮疹。

１４）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１〜１０％未満）筋肉痛、背部痛、四肢痛、関節痛、（１％未満）筋緊張、骨痛、筋痙縮、（頻度不明）筋骨格痛、筋骨格系胸痛。

１５）．　腎及び尿路障害：（１〜１０％未満）血尿、尿量減少、腎機能障害、（１％未満）尿失禁、（頻度不明）多尿、排尿困難。

１６）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）悪寒、発熱、疲労、倦怠感、（１〜１０％未満）胸痛、インフルエンザ様疾患、無力症、疼痛、末梢性浮腫、胸部不快感、冷感、熱感、浮腫、（１％未満）急性肺水腫、注射部位血腫、体温上昇、注射部位紅斑、（頻度不明）口腔浮腫、注入部位反応、注入部位皮膚炎、注入部位疼痛、粘膜炎症、粘膜潰瘍、限局性浮腫、注射部位浮腫。

１７）．　臨床検査：（１０％以上）体重減少、サイトメガロウイルス検査陽性、ＬＤＨ増加、（１〜１０％未満）体重増加、総蛋白減少、ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、ＡＬＰ増加、血中ビリルビン増加、ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）、血中アルブミン減少、（１％未満）ハプトグロビン減少、肝機能検査異常、（頻度不明）血液学的検査異常、心電図異常。

１８）．　その他：（１〜１０％未満）回転性めまい、高ビリルビン血症、（１％未満）耳鳴、（頻度不明）難聴。

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療又は造血幹細胞移植に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

１．２．　本剤の投与により、低血圧、悪寒、発熱、呼吸困難、発疹、気管支痙攣等のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれ、死亡に至った症例も報告されている。本剤投与中は患者を注意深くモニタリングし、重度ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められた場合は直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．１、１１．１．２参照〕。

１．３．　本剤の投与により、末梢血リンパ球減少があらわれ、治療終了後も持続することなど、免疫抑制作用により、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫による感染症が生じる又は感染症悪化する可能性があり、また、重篤な感染症により死亡に至った症例が報告されているので、本剤投与に先立って感染症対策を講じるとともに、本剤投与中は患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔８．２、８．３、９．１．５−９．１．７、１１．１．３、１１．１．９参照〕。

２．１．　本剤の成分に対する過敏症又はマウスタンパク質由来製品に対する過敏症又は本剤の成分に対するアナフィラキシー又はマウスタンパク質由来製品に対するアナフィラキシーの既往歴のある患者。

２．２．　重篤な感染症を合併している患者。

２．３．　妊婦、妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

８．１．　血小板減少、好中球減少等の重篤な血球減少があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行い患者の状態を十分に観察すること（なお、血球減少は投与開始初期からあらわれることがある）〔９．１．４、１１．１．１参照〕。

８．２．　本剤の投与により、重篤な感染症があらわれることがあるので、本剤投与に先立って、感染症に対する予防投与を行うとともに、定期的にサイトメガロウイルス検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること〔１．３、９．１．５、１１．１．３参照〕。

８．３．　本剤の免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症が発現又は感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがある。本剤投与により、肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化等又はヒト免疫不全ウイルス活性化するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核、ヒト免疫不全ウイルス等の感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。また、本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔１．３、９．１．５−９．１．７、１１．１．３、１１．１．９参照〕。

８．４．　錯乱、傾眠が発現することがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること。

８．５．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．５参照〕。

８．６．　甲状腺機能異常があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は甲状腺機能検査を行い患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者：心機能検査（心電図、心エコー、心拍数等）を行う等患者の状態を十分に観察すること（虚血性心疾患、狭心症等の心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者で心不全等の心障害があらわれることがある）〔１１．１．６参照〕。

９．１．２．　アントラサイクリン系薬剤による前治療歴等の心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者：心機能検査（心電図、心エコー、心拍数等）を行う等患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。

９．１．３．　降圧剤による治療中の患者：本剤投与中に一過性の低血圧があらわれることがある〔１１．１．２参照〕。

９．１．４．　重篤な骨髄機能低下のある患者：好中球減少増悪及び血小板減少増悪させ重篤化させるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。

９．１．５．　感染症を合併している患者：本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある〔１．３、８．２、８．３、１１．１．３参照〕。

９．１．６．　肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること（Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれるおそれがある）〔１．３、８．３、１１．１．３、１１．１．９参照〕。

９．１．７．　結核感染、ヒト免疫不全ウイルス感染又は既往を有する患者：本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある〔１．３、８．３、１１．１．３参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること（動物実験（トランスジェニックマウス）において、胚毒性・胎仔毒性が認められている）。

１０．２．　併用注意：

１）．　生ワクチン又は弱毒生ワクチン［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行うこと（ワクチン接種に対する応答が不明であり、また、生ワクチンによる二次感染が否定できない）］。

２）．　不活化ワクチン［ワクチンの効果を減弱させるおそれがある（ワクチン接種に対する応答が不明である）］。

３）．　免疫抑制剤［発熱などの感染症＜細菌及びウイルス等＞に基づく症状が発現した場合には、適切な処置を行うこと（過度の免疫抑制作用による感染症誘発の危険性がある）］。

４）．　降圧剤〔１１．１．２参照〕［一過性の血圧下降があらわれることがある（血圧下降を増強させるおそれがある）］。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠動物（トランスジェニックマウス）に投与した試験で、本剤の胎仔への移行及び胎仔Ｂ細胞リンパ球減少が認められている）〔２．３参照〕。

（授乳婦）

本剤による治療期間及び本剤の消失半減期を考慮し、本剤投与中及び最終投与後一定期間は授乳しないことが望ましい（動物実験（トランスジェニックマウス）において、本剤の乳汁への移行が確認されており、哺乳中の出生仔の血清中から本剤が検出されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤の調製は安全キャビネット内で行うことが望ましい。調製前に本剤の着色及びバイアル内に粒子が含まれていないか、目視検査し、異常があればそのバイアルは使用しないこと。

１４．１．２．　本剤の投与時には必要量を注射筒で抜き取り、点滴バッグ等を用い生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液１００ｍＬで希釈し、穏やかに転倒混和する（これらの溶液以外での希釈は行わないこと）。

１４．１．３．　本剤は振とうしないこと。

１４．１．４．　本剤の取扱い及び調製にあたっては、手袋、防護メガネを使用するなど慎重に行うこと。本剤が皮膚又は粘膜に触れた場合には、直ちに石鹸でよく洗うこと。

１４．１．５．　本剤は保存剤を含有していないため、希釈後は８時間以内に使用すること（なお、希釈後、やむをえず保存する場合は２〜８℃で遮光して保存すること）。

１４．１．６．　未使用の調製後溶液及び注入後の残液は適切に廃棄すること。

１４．２．　薬剤投与時の注意

他の注射剤との配合試験は実施していないため、他剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞との混注はしないこと、また、同じ点滴ラインを用いて他剤を同時に投与しないこと。

（取扱い上の注意）

外箱開封後は遮光して保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉初発慢性リンパ性白血病患者を対象とした海外第３相試験において、本薬群１３３例中１１例（８．３％）で本剤に対する結合抗体が検出され、そのうち２例で中和抗体発現が認められた。

〈同種造血幹細胞移植の前治療〉同種造血幹細胞移植を施行予定の造血器悪性腫瘍患者又は後天性再生不良性貧血患者を対象とした国内第１／２相試験において、血清中に抗アレムツズマブ抗体は検出されなかった。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

動物実験（トランスジェニックマウス）において、受胎能低下が認められている。

（保管上の注意）

２〜８℃で保存。