〈ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

通常、成人にはレポトレクチニブとして１回１６０ｍｇを１日１回１４日間経口投与する。その後、１回１６０ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉

通常、レポトレクチニブとして次の用量を１日１回１４日間経口投与する。その後、同用量を１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

・　成人には、１回１６０ｍｇ。

・　４歳以上の小児には、体重に合わせて次の用量。

１）．　体重３０ｋｇ以上：１回１６０ｍｇ。

２）．　体重３０ｋｇ未満：１回１２０ｍｇ。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．２．　投与開始後１４日間において忍容性が認められない場合には、１日２回投与に増量しないこと。

７．３．　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。

［減量する場合の投与量］

１）．　通常投与量：１回１６０ｍｇ：

@．　１段階減量：１回１２０ｍｇ。

A．　２段階減量：１回８０ｍｇ。

２）．　通常投与量：１回１２０ｍｇ：

@．　１段階減量：１回８０ｍｇ。

A．　２段階減量：投与中止。

［休薬・減量・中止の基準］

１）．　中枢神経系障害〔８．１、１１．１．１参照〕：

@．　Ｇｒａｄｅ２の浮動性めまい、Ｇｒａｄｅ２の運動失調又はＧｒａｄｅ２の錯感覚：１段階減量、又はＧｒａｄｅ１以下若しくはベースラインに回復するまでの休薬を検討する（休薬した場合、回復後、同一用量で再開できる）。

A．　忍容不能Ｇｒａｄｅ２中枢神経系障害＜浮動性めまい・運動失調・錯感覚除く＞、Ｇｒａｄｅ３の中枢神経系障害：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる。

B．　Ｇｒａｄｅ４の中枢神経系障害：投与を中止する。

２）．　間質性肺疾患〔１．２、８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕：すべてのＧｒａｄｅ：投与を中止する。

３）．　前記以外の副作用：

@．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる。

A．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する、又はＧｒａｄｅ１以下若しくはベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる（再発した場合は、投与を中止する）。

ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０３に準じる。

１）．　ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。

２）．　ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＲＯＳ１融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ−ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

５．２．　〈ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

５．３．　〈ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ−ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

５．４．　〈ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

５．５．　〈ＮＴＲＫ融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　中枢神経系障害：めまい（５９．０％）、運動失調（２７．０％）、認知障害（１８．２％）等の中枢神経系障害があらわれることがある〔７．３、８．１参照〕。

１１．１．２．　間質性肺疾患（２．６％）〔１．２、７．３、８．２、９．１．１参照〕。

１１．１．３．　骨折（０．４％）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　神経系：（１５％以上）味覚不全（味覚障害、味覚消失、感覚障害＜味覚＞、異痛症＜味覚＞、味覚減退、感覚消失＜味覚＞）（５３．４％）、錯感覚（知覚過敏、感覚鈍麻、異常感覚、灼熱感、無感覚、蟻走感）（３５．０％）、末梢性ニューロパチー（神経痛、末梢性感覚ニューロパチー、末梢性運動ニューロパチー、多発ニューロパチー）、（５〜１５％未満）頭痛。

２）．　消化器：（１５％以上）便秘（２６．４％）、（５〜１５％未満）悪心、下痢、嘔吐、口の錯感覚、（５％未満）口の感覚鈍麻。

３）．　全身：（１５％以上）疲労、（５％未満）発熱、食欲亢進。

４）．　筋骨格系：（１５％以上）筋力低下、（５〜１５％未満）筋肉痛、（５％未満）関節痛、四肢痛。

５）．　精神：（５〜１５％未満）傾眠、（５％未満）睡眠障害、不眠症、過眠症、異常な夢、（頻度不明）ナルコレプシー。

６）．　眼：（５％未満）霧視、眼窩周囲浮腫、羞明、視力障害、眼瞼痙攣、色覚異常、複視、眼球浮腫、眼痛、眼部腫脹、眼瞼そう痒症、眼窩浮腫、視野欠損、ドライアイ、眼精疲労、夜盲、同名性半盲、（頻度不明）結膜炎、白内障、視力低下、硝子体浮遊物、眼血腫、眼瞼障害、眼瞼損傷、緑内障、眼帯状疱疹。

７）．　呼吸器：（５〜１５％未満）呼吸困難、（５％未満）咳嗽、（頻度不明）睡眠時無呼吸症候群、いびき、閉塞性睡眠時無呼吸症候群。

８）．　その他：（１５％以上）貧血（２７．３％）、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、（５〜１５％未満）体重増加、好中球数減少、白血球数減少、γ−ＧＴＰ増加、（５％未満）血中ＡＬＰ増加、心嚢液貯留、転倒、光線過敏性反応。

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準じる管理の下で、間質性肺疾患等の重大な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔７．３、８．２、９．１．１、１１．１．２参照〕。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

８．１．　めまい、運動失調、認知障害等の中枢神経系の副作用が認められた場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作を避けるよう患者を指導すること〔７．３、１１．１．１参照〕。

８．２．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、咳嗽、発熱等の有無）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、十分に観察すること。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、７．３、９．１．１、１１．１．２参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、７．３、８．２、１１．１．２参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　中等度以上の肝機能障害のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、中等度以上（総ビリルビン値が基準値上限の１．５倍超）の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）。

（生殖能を有する者）

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること〔９．５妊婦の項、１０．２、１５．２．１参照〕。

本剤は、主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、またＰ糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の基質である。

また、ＣＹＰ３Ａに対して誘導作用を示す。

１０．２．　併用注意：

１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、ベラパミル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

２）．　Ｐ−ｇｐ阻害剤（アミオダロン、イトラコナゾール、ベラパミル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＰ−ｇｐを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

３）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

４）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、経口避妊薬（デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール等）、シンバスタチン等）〔９．４生殖能を有する者の項、１６．７．３参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａ誘導作用を有するため、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で、母集団薬物動態解析に基づく推定曝露量（１６０ｍｇ１日２回）の約２．４倍に相当する投与量で胎仔奇形（胎仔後肢異常回転）及び胎仔体重低値が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。

〈ＲＯＳ１融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　ヒトリンパ芽球由来ＴＫ６細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において異数性誘発作用が認められた。また、ｉｎ　ｖｉｖｏ試験（ラット）で、骨髄に小核形成が認められた〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

１５．２．２．　幼若ラットにおいて、中枢神経系への影響（運動失調、活動性低下）が成熟ラット（３０ｍｇ／ｋｇ／日）よりも低用量である１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で認められた。幼若ラットにおいて、母集団薬物動態解析に基づく小仔の推定曝露量（Ｃｍａｘ）の約２．２４倍の曝露量で中枢神経系に関連した死亡が認められ、母集団薬物動態解析に基づく小仔の推定曝露量（ＡＵＣ）の約０．１倍の曝露量で大腿骨長減少が認められている。

（保管上の注意）

室温保存。