６．１．　医療機関での白血球アフェレーシス〜製造施設への輸送

６．１．１．　白血球アフェレーシス：白血球アフェレーシスにより、非動員末梢血単核球を採取する。

６．１．２．　白血球アフェレーシス産物の輸送：採取した白血球アフェレーシス産物を、２〜８℃に設定された保冷輸送箱で梱包して本品製造施設へ輸送する。

６．２．　医療機関での受入れ〜投与

６．２．１．　本品の受領及び保存：本品を受領し、使用直前まで液体窒素気相下（−１５０℃以下）で凍結保存する。

６．２．２．　投与前の前処置：末梢血リンパ球数等を確認し、必要に応じて前処置として、本品投与の５日前から３日間連続で、次のリンパ球除去化学療法を行う。

シクロホスファミド（無水物として）５００ｍｇ／uを１日１回３日間点滴静注及びフルダラビンリン酸エステル３０ｍｇ／uを１日１回３日間点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

６．２．３．　本品の投与：通常、成人には抗ＣＤ１９　ＣＡＲ　Ｔ細胞として２．０×１０の６乗個／ｋｇ（体重）を目安に（体重１００ｋｇ以上の患者の最大投与量は２×１０の８乗個を）、５分以上かけて３０分を超えないように単回静脈内投与する。なお、本品の再投与はしないこと。

（用法及び用量又は使用方法に関連する注意）

７．１．　前処置

移植細胞の生着促進等の目的で、ＤＮＡ合成阻害作用等の殺細胞作用、あるいはリンパ球減少に伴う免疫抑制作用を有する化学療法剤を投与した後、本品の投与を行う。臨床試験における前処置の実施については、「１７．臨床成績」の項を参照すること〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。

７．２．　投与

７．２．１．　本品投与前に、次のいずれかの状態が患者に認められた場合には、回復するまで本品の投与を延期すること。

・　前処置の化学療法による重篤な副作用が認められ回復していない（特に前処置の化学療法による重篤な肺障害が認められ回復していない、前処置の化学療法による重篤な心障害が認められ回復していない、前処置の化学療法による重篤な低血圧が認められ回復していない）場合には、回復するまで本品の投与を延期すること。

・　活動性感染症が認められた場合には、回復するまで本品の投与を延期すること。

７．２．２．　本品投与時に発現するｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（発熱、悪寒、悪心等）を軽減するため、本品投与の約１時間前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤の前投与を行うこと。また、アナフィラキシー等の投与に伴う重度の事象が発現した場合に備え、救急措置の準備をしておくこと〔１１．１．２参照〕。

７．２．３．　サイトカイン放出症候群の緊急時に備えて、トシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておくこと〔１．２、８．５、１１．１．１参照〕。

次の再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫：再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の形質転換濾胞性リンパ腫、再発又は難治性の高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ただし、ＣＤ１９抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現Ｔ細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る）。

（効能、効果又は性能に関連する注意）

臨床試験に組み入れられた患者の組織型、前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。

次の副作用・不具合があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　サイトカイン放出症候群（９２％）：発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、倦怠感等の異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置（トシリズマブ（遺伝子組換え）又は副腎皮質ステロイドの投与等）を行うこと。また、頻呼吸、不整脈、心停止、心不全、腎不全、呼吸困難、毛細血管漏出症候群、血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている〔１．２、７．２．３、８．５参照〕。

１１．１．２．　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（１％）：ショック、アナフィラキシーを含むｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔７．２．２参照〕。

１１．１．３．　神経系事象（５５％）：脳症（４８％）等の神経系事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）を含む）があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている（脳浮腫、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、感覚鈍麻、記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変化、痙攣発作、脊髄浮腫、脊髄炎等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと）〔１．３、８．６、８．１１参照〕。

１１．１．４．　感染症（１１％）：細菌、ウイルス、あるいは真菌等による重度感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあり、また、発熱性好中球減少症があらわれることがある（真菌による播種性感染症やヒトヘルペスウイルス再活性化（ＨＨＶ再活性化）等による日和見感染があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている）、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行うこと。また、ヘルペス脳炎（ＨＨＶ−６脳炎含む）及び進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）が報告されていることから、神経症状があらわれた場合は鑑別のための適切な検査（脳脊髄液検査やＭＲＩによる画像診断等）を行うこと〔８．７、８．９、９．１．１−９．１．３参照〕。

１１．１．５．　低ガンマグロブリン血症（１２％）：異常が認められた場合には適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の徴候等に対する観察を十分に行うこと。

１１．１．６．　血球減少（４３％）：白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血等があらわれることがある。また、本品投与３０日目までに回復しない重度好中球減少（２８％）、投与３０日目までに回復しない重度血小板減少（１６％）、投与３０日目までに回復しない重度貧血（７％）等が本品との因果関係を問わない臨床検査値異常として報告されている〔８．８参照〕。

１１．１．７．　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．１０参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液及びリンパ球障害：（１０％未満）凝血異常。

２）．　心臓障害：（１０〜２０％未満）頻脈。

３）．　胃腸障害：（１０％未満）悪心、下痢、嘔吐、腹痛、口内乾燥、便秘。

４）．　全身障害：（２０％以上）疲労、（１０〜２０％未満）発熱、（１０％未満）悪寒、浮腫。

５）．　代謝及び栄養障害：（１０〜２０％未満）食欲減退、（１０％未満）低リン酸血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、体重減少、低アルブミン血症、脱水、高血糖。

６）．　筋骨格系障害：（１０％未満）運動機能障害、筋肉痛、筋骨格痛、関節痛、四肢痛、背部痛。

７）．　神経系障害：（２０％以上）振戦、（１０〜２０％未満）失語症、頭痛、（１０％未満）浮動性めまい、運動失調、神経障害、ミオクローヌス、顔面麻痺、計算力障害。

８）．　精神障害：（１０％未満）せん妄、不安、不眠症。

９）．　腎及び尿路障害：（１０％未満）腎機能障害。

１０）．　呼吸器系障害：（１０％未満）低酸素症、胸水、呼吸困難、咳嗽、肺水腫、呼吸不全。

１１）．　皮膚及び皮下組織障害：（１０％未満）発疹。

１２）．　血管障害：（１０％未満）低血圧、高血圧、血栓症、（頻度不明）出血。

１３）．　臨床検査：（１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中ビリルビン増加。

１．１．　本品は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血幹細胞移植及び造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持ち、かつ製造販売業者による本品に関する必要な説明を受けた医師のもとで、本品の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

１．２．　重度サイトカイン放出症候群があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと〔７．２．３、８．５、１１．１．１参照〕。

１．３．　脳症等の神経系事象があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと〔８．６、８．１１、１１．１．３参照〕。

（禁忌・禁止）

２．１．　再使用禁止。

２．２．　本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．３．　原材料として用いる非動員末梢血単核球を採取した患者本人以外に投与しないこと。

８．１．　本品の使用にあたっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項について、患者又はその家族に文書をもって説明し、同意を得てから本品を使用すること。

８．２．　患者の白血球アフェレーシスから本品の投与に至るまでの一連の手順の詳細は、製造販売業者が提供するマニュアル等を参照すること。

８．３．　本品はヒト・動物由来の原材料を使用して製造されている。ヒト・動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、ヒト・動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全には排除することができないため、本品の使用に際しては臨床上の必要性を十分に検討すること。

８．４．　白血球アフェレーシスを実施する際には、当該白血球の使途等について患者又はその家族に文書をもって事前に説明し、同意を得ること。

８．５．　サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行うなど、徴候又は症状（発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、倦怠感、頻呼吸、不整脈、心不全、腎不全、呼吸困難、毛細血管漏出症候群、血球貪食性リンパ組織球症等）の観察を十分に行うこと〔１．２、７．２．３、１１．１．１参照〕。

８．６．　神経系事象があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、徴候又は症状（脳症、脳浮腫、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、感覚鈍麻、記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変化、痙攣発作、脊髄浮腫、脊髄炎等）の観察を十分に行うこと〔１．３、８．１１、１１．１．３参照〕。

８．７．　感染症があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、徴候又は症状の観察を十分に行うこと〔９．１．３、１１．１．４参照〕。

８．８．　本品投与後数週間以上にわたり、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血等の血球減少が報告されているので、本品の投与にあたっては、定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。

８．９．　白血球アフェレーシスを実施する前に肝炎ウイルス感染、ＨＩＶ感染の有無を確認すること〔９．１．１、９．１．２、１１．１．４参照〕。

８．１０．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血清中電解質濃度の測定及び腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。

８．１１．　意識変容、意識低下、協調運動障害等があらわれることがあるので、本品投与後の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること〔１．３、８．６、１１．１．３参照〕。

８．１２．　製品が規格を満たさない等の理由により、本品が提供されない可能性があることについて、事前に患者に対して説明すること〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。

８．１３．　ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含有する再生医療等製品において、製品投与後にＣＡＲ陽性Ｔ細胞を起源とするリンパ系腫瘍の発現が報告されている。製品との因果関係は明確ではないが、Ｔ細胞を起源とするリンパ系腫瘍の発現には注意すること。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎既往感染者：本品を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること（肝炎ウイルス再活性化される可能性があり、ウイルスの再活性化による肝炎悪化があらわれる可能性がある）〔８．９、１１．１．４参照〕。

９．１．２．　ＨＩＶ感染者：ウイルス増加する可能性があり、ウイルスの増加による悪化があらわれる可能性がある〔８．９、１１．１．４参照〕。

９．１．３．　感染症を合併している患者：骨髄抑制等により感染症が増悪するおそれがある〔８．７、１１．１．４参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本品投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

１０．２．　併用注意：

生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、乾燥ＢＣＧ等）［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行うこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると病原性をあらわす可能性がある）］。

一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ使用すること。

（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　調製時の注意

１４．１．１．　融解前に本品静注用バッグのラベルにより、本品が投与する患者本人用であることを確認すること。

１４．１．２．　凍結した本品静注用バッグの内容物が完全に融解するまで、３７℃の恒温水槽又は乾式解凍機器等で融解すること（融解後速やかに恒温水槽又は乾式解凍機器等から取り出すこと）。融解後の再凍結は行わないこと。

１４．１．３．　本品への放射線照射は行わないこと。

１４．１．４．　本品融解後に細胞洗浄しないこと。

１４．１．５．　本品は融解後、室温下で３時間までは安定であることから、融解後３時間以内に投与を完了すること。

１４．２．　投与時の注意

１４．２．１．　投与前に本品静注用バッグのラベルにより、本品が投与する患者本人用であることを確認すること。

１４．２．２．　本品静注用バッグに損傷や漏れが認められた場合、本品を投与しないこと。

１４．２．３．　本品は、白血球除去フィルターを使わずラテックスフリーの点滴チューブで投与すること。

１４．２．４．　静注用バッグの内容物をすべて投与すること。

１４．２．５．　本品の投与前に、生理食塩液にて点滴チューブをプライミングすること。本品を全量投与した後、バックプライミングにより本品静注用バッグを生理食塩液で洗浄し、できるだけ多くの細胞を投与すること。

１４．２．６．　投与中、静注用バッグを穏やかに撹拌して、細胞が凝集しないようにすること。

１４．２．７．　本品の残液を廃棄する際には、各医療機関の手順に従って内容物を含む静注用バッグごと感染性物質として廃棄すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　本品による治療を受けた患者は、移植のために血液、臓器、組織及び細胞を提供しないよう指導すること。

１５．１．２．　臨床試験において、本品投与後に悪性腫瘍の発現が報告されている（本品の投与後は長期間経過を観察すること）。

（貯蔵方法及び有効期間等）

１９．１．　貯蔵方法

液体窒素気相下（−１５０℃以下）。