〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）〉

通常、成人には体重ｋｇあたりモンテプラーゼ（遺伝子組換え）として２７５００ＩＵを静脈内投与する。

〈不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解〉

通常、成人には体重ｋｇあたりモンテプラーゼ（遺伝子組換え）として１３７５０〜２７５００ＩＵを静脈内投与する。なお、１回最大投与量は２７５００ＩＵ／ｋｇまでとすること。

投与に際しては、１ｍＬあたり８００００ＩＵとなるように日本薬局方生理食塩液で溶解し、１分間あたり約１０ｍＬ（８０００００ＩＵ）の注入速度で投与する。なお、本剤の投与は発症後できるだけ早期に行う。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）〉本剤は発症から６時間以内に投与を開始すること。

７．２．　〈不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解〉急性肺塞栓症患者に投与する場合、本剤の出血に関する有害事象の発現は用量依存的であるので、危険性と有益性の両面から慎重に投与量を決定すること。「９．特定の背景を有する患者に関する注意」に該当する患者など、出血の危険性が高い患者へ本剤を投与する場合には、低用量（１３７５０ＩＵ／ｋｇ）の投与を考慮すること。

参考

［体重別投与量］

１）．　１３７５０ＩＵ／ｋｇ静脈内投与時：

①．　患者の体重３０ｋｇ、投与量４１．２５万ＩＵ、注入量５．２ｍＬ、注入時間の目安３０〜４５秒。

②．　患者の体重３５ｋｇ、投与量４８．１３万ＩＵ、注入量６．０ｍＬ、注入時間の目安３０〜４５秒。

③．　患者の体重４０ｋｇ、投与量５５．００万ＩＵ、注入量６．９ｍＬ、注入時間の目安３０〜４５秒。

④．　患者の体重４５ｋｇ、投与量６１．８８万ＩＵ、注入量７．７ｍＬ、注入時間の目安４５〜６０秒。

⑤．　患者の体重５０ｋｇ、投与量６８．７５万ＩＵ、注入量８．６ｍＬ、注入時間の目安４５〜６０秒。

⑥．　患者の体重５５ｋｇ、投与量７５．６３万ＩＵ、注入量９．５ｍＬ、注入時間の目安４５〜６０秒。

⑦．　患者の体重６０ｋｇ、投与量８２．５０万ＩＵ、注入量１０．３ｍＬ、注入時間の目安６０〜７５秒。

⑧．　患者の体重６５ｋｇ、投与量８９．３８万ＩＵ、注入量１１．２ｍＬ、注入時間の目安６０〜７５秒。

⑨．　患者の体重７０ｋｇ、投与量９６．２５万ＩＵ、注入量１２．０ｍＬ、注入時間の目安６０〜７５秒。

⑩．　患者の体重７５ｋｇ、投与量１０３．１３万ＩＵ、注入量１２．９ｍＬ、注入時間の目安７５〜９０秒。

⑪．　患者の体重８０ｋｇ、投与量１１０．００万ＩＵ、注入量１３．８ｍＬ、注入時間の目安７５〜９０秒。

⑫．　患者の体重８５ｋｇ、投与量１１６．８８万ＩＵ、注入量１４．６ｍＬ、注入時間の目安７５〜９０秒。

⑬．　患者の体重９０ｋｇ、投与量１２３．７５万ＩＵ、注入量１５．５ｍＬ、注入時間の目安９０〜１０５秒。

⑭．　患者の体重９５ｋｇ、投与量１３０．６３万ＩＵ、注入量１６．３ｍＬ、注入時間の目安９０〜１０５秒。

⑮．　患者の体重１００ｋｇ、投与量１３７．５０万ＩＵ、注入量１７．２ｍＬ、注入時間の目安９０〜１０５秒。

２）．　２７５００ＩＵ／ｋｇ静脈内投与時：

①．　患者の体重３０ｋｇ、投与量８２．５０万ＩＵ、注入量１０．３ｍＬ、注入時間の目安６０〜９０秒。

②．　患者の体重３５ｋｇ、投与量９６．２５万ＩＵ、注入量１２．０ｍＬ、注入時間の目安６０〜９０秒。

③．　患者の体重４０ｋｇ、投与量１１０．００万ＩＵ、注入量１３．８ｍＬ、注入時間の目安６０〜９０秒。

④．　患者の体重４５ｋｇ、投与量１２３．７５万ＩＵ、注入量１５．５ｍＬ、注入時間の目安９０〜１２０秒。

⑤．　患者の体重５０ｋｇ、投与量１３７．５０万ＩＵ、注入量１７．２ｍＬ、注入時間の目安９０〜１２０秒。

⑥．　患者の体重５５ｋｇ、投与量１５１．２５万ＩＵ、注入量１８．９ｍＬ、注入時間の目安９０〜１２０秒。

⑦．　患者の体重６０ｋｇ、投与量１６５．００万ＩＵ、注入量２０．６ｍＬ、注入時間の目安１２０〜１５０秒。

⑧．　患者の体重６５ｋｇ、投与量１７８．７５万ＩＵ、注入量２２．３ｍＬ、注入時間の目安１２０〜１５０秒。

⑨．　患者の体重７０ｋｇ、投与量１９２．５０万ＩＵ、注入量２４．１ｍＬ、注入時間の目安１２０〜１５０秒。

⑩．　患者の体重７５ｋｇ、投与量２０６．２５万ＩＵ、注入量２５．８ｍＬ、注入時間の目安１５０〜１８０秒。

⑪．　患者の体重８０ｋｇ、投与量２２０．００万ＩＵ、注入量２７．５ｍＬ、注入時間の目安１５０〜１８０秒。

⑫．　患者の体重８５ｋｇ、投与量２３３．７５万ＩＵ、注入量２９．２ｍＬ、注入時間の目安１５０〜１８０秒。

⑬．　患者の体重９０ｋｇ、投与量２４７．５０万ＩＵ、注入量３０．９ｍＬ、注入時間の目安１８０〜２１０秒。

⑭．　患者の体重９５ｋｇ、投与量２６１．２５万ＩＵ、注入量３２．７ｍＬ、注入時間の目安１８０〜２１０秒。

⑮．　患者の体重１００ｋｇ、投与量２７５．００万ＩＵ、注入量３４．４ｍＬ、注入時間の目安１８０〜２１０秒。

（ＩＵ：国際単位）。

１）．　急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）。

２）．　不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）〉本剤は冠動脈造影により血栓を確認した後、投与を開始することが望ましいが、冠動脈造影の実施が困難な場合は、強い胸痛を伴い心電図上明らかなＳＴの上昇が認められ、かつ、冠血管拡張剤投与によっても胸痛が緩解しない患者に対して投与すること。

５．２．　〈不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解〉急性肺塞栓症の診断は肺動脈造影などにより、血栓、塞栓あるいは血流の障害を確認すること（肺動脈造影などの実施が困難な場合は、臨床症状から不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症が強く疑われ、かつ、低酸素血症、右心負荷の増大などの検査所見を確認した患者に対して投与すること）〔１．２参照〕。

５．３．　〈不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解〉急性肺塞栓症においては、ヘパリン投与などによる抗凝固療法を基礎治療として行うこと〔８．８参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　重篤な出血

１）．　重篤な出血：脳出血、消化管出血（０．１〜５％未満）、肺出血（急性心筋梗塞患者：頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがある。また、出血増大に伴い、輸血を要する場合や出血性ショックに至ることがあるので注意すること〔１．１、８．３参照〕。

２）．　重篤な出血：脳出血、消化管出血（０．１〜５％未満）、肺出血（急性肺塞栓症患者：０．１〜５％未満）等の重篤な出血があらわれることがある。また、出血の増大に伴い、輸血を要する場合や出血性ショックに至ることがあるので注意すること〔１．１、８．３参照〕。

１１．１．２．　心破裂、心室中隔穿孔、心タンポナーデ：心破裂（急性心筋梗塞患者：０．１〜５％未満）、心室中隔穿孔（急性心筋梗塞患者：０．１％未満）、心タンポナーデに至る心嚢液貯留（０．１％未満）があらわれることがある。

１１．１．３．　心室細動、心室頻拍：再灌流不整脈として心室細動、心室頻拍（急性心筋梗塞患者：０．１〜５％未満）等の重篤な不整脈があらわれることがある〔１１．２の＊）参照〕。

１１．１．４．　ショック：血圧低下、発汗、脈拍異常、呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液：（０．１〜５％未満）穿刺部出血、歯肉出血、血尿、口腔内出血、創部出血、皮下出血、赤血球数減少・ヘモグロビン量減少・ヘマトクリット値減少、血小板数減少。

２）．　循環器：（５％以上）＊不整脈、（０．１〜５％未満）心嚢液貯留、（０．１％未満）血圧低下。

３）．　呼吸器：（０．１％未満）呼吸困難。

４）．　過敏症：（０．１％未満）発疹。

５）．　肝臓：（０．１〜５％未満）ＡＬＴ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満）総ビリルビン上昇。

６）．　腎臓：（０．１〜５％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、尿蛋白。

７）．　消化器：（０．１％未満）悪心、嘔吐。

８）．　その他：（０．１％未満）悪寒。

＊）処置を要した再灌流不整脈種類別発現頻度（％）：調査症例数３２１８、発現例数計３７６（１１．６８％）、発現件数計４２５。

心室性期外収縮１４７（４．５７％）、心室性頻脈１２１（３．７６％）、心室細動５０（１．５５％）、洞性徐脈２７（０．８４％）、固有心室調律１６（０．５０％）、徐脈１１（０．３４％）、完全房室ブロック１０（０．３１％）、房室ブロック８（０．２５％）、心室性不整脈６（０．１９％）、洞停止５（０．１６％）、頻脈性固有心室調律４（０．１２％）、不整脈３（０．０９％）、心房細動３（０．０９％）、洞房ブロック３（０．０９％）、上室性期外収縮３（０．０９％）、上室性頻脈２（０．０６％）、心室性二段脈２（０．０６％）、上室性不整脈１（０．０３％）、第二度房室ブロック１（０．０３％）、心停止１（０．０３％）、期外収縮１（０．０３％）。

１．１．　本剤の投与により脳出血が発現し、死亡が認められている〔８．３、１１．１．１参照〕。

１．２．　本剤の投与に際しては「２．禁忌」及び「８．重要な基本的注意」等に留意し、適用患者の選択及び急性肺塞栓症患者に投与する場合には投与量の選択を慎重に行うこと（また、投与中及び投与後の患者の出血の有無を十分確認するとともに、頻回に血液凝固能などの血液検査・臨床症状の観察を行うこと）〔５．２、８．３．３参照〕。

２．１．　出血している患者（消化管出血、尿路出血、後腹膜出血、頭蓋内出血、喀血）［出血をさらに助長し、止血が困難になるおそれがある］。

２．２．　出血を起こすおそれの高い次の患者［出血を惹起し、止血が困難になるおそれがある］：１）頭蓋内手術＜２カ月以内＞又は頭蓋内障害＜２カ月以内＞あるいは脊髄手術＜２カ月以内＞又は脊髄障害＜２カ月以内＞を受けた患者、２）頭蓋内腫瘍、動静脈奇形、動脈瘤のある患者、３）出血性素因のある患者、４）重篤な高血圧症患者。

２．３．　デフィブロチドナトリウム投与中の患者〔１０．１参照〕。

８．１．　〈効能共通〉本剤は静脈内投与により使用し、点滴静注では使用しないこと。

８．２．　〈効能共通〉本剤の投与は、ＣＣＵ又はこれに準ずる設備を有する施設において実施し、心電図のモニタリングや動脈血ガスなど継続して患者の状態の観察を十分に行い、望ましくない変化があらわれた場合は、適切な処置を行うこと。

８．３．　〈効能共通〉本剤はｔ−ＰＡ製剤に比較して出血の頻度が高まる可能性があり、特に本剤の投与により脳出血等の重篤な出血が起こることがあるので、次の点に十分注意すること〔１．１、１１．１．１参照〕。

８．３．１．　〈効能共通〉本剤の通常用量を超える用量及び７５歳以上の高齢者で脳出血の危険性が高まるので、これらの患者には他の治療法の可能性も含め本剤の適用を慎重に検討すること（急性心筋梗塞対象の臨床試験では急性心筋梗塞の６５歳を超える高齢者で脳出血が発生し、通常用量を超える用量で脳出血の頻度が高まった）。また、ｔ−ＰＡ製剤では７５歳以上で脳出血の頻度が高まるとの報告がある〔９．８高齢者の項参照〕。

８．３．２．　〈効能共通〉本剤の投与により出血が認められることがあるので、他の血栓溶解剤を投与する場合は、出血遷延・出血重症化に影響を及ぼす可能性があることから、本剤投与６０分後以降に開始し、その投与量をできる限り少量にとどめるなどの配慮を行うこと。また、血液凝固阻止作用を有する薬剤及び血小板凝集抑制作用を有する薬剤は本剤投与後早期の使用により出血の危険性が増大するので、出血の有無を十分確認するとともに頻回に血液凝固能などの血液検査・臨床症状の観察を行うこと（なお、またこれらの薬剤を投与する場合は、その必要性を慎重に検討するとともに、その投与時期及び投与量に十分注意すること）〔８．７、８．８、１０．２参照〕。

８．３．３．　〈効能共通〉投与中及び投与後は患者の臨床症状の観察を十分に行い出血の早期発見に留意すること（また、血液凝固能などの血液検査を頻回に行うこと）〔１．２参照〕。

８．３．４．　〈効能共通〉穿刺部位等からの出血を防止するため動脈・静脈穿刺の方法、管理等に十分注意すること（特に動脈穿刺を行う場合は注意深くモニターする必要がある）。

８．４．　〈効能共通〉本剤は蛋白製剤であり、再投与によりアナフィラキシー等の反応が起きる可能性は否定できないので、再投与をする場合には注意して行うこと（万一、アナフィラキシー様反応が起きた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと）。

８．５．　〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）〉冠動脈血栓の溶解にて血流が再開通することにより、不整脈（再灌流不整脈）があらわれることがあるので、特に心室細動、心室頻拍等の重篤な不整脈に注意して心電図のモニタリングなどの観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。

８．６．　〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）〉本剤の投与開始後に心破裂、心室中隔穿孔、心タンポナーデに至る心嚢液貯留が起こることがあるので、十分注意すること。特に急性心筋梗塞の６５歳以上の高齢者では心破裂及び心室中隔穿孔の危険性が高まるので、これらの患者には他の治療法の可能性を含め本剤の適用を慎重に検討すること（急性心筋梗塞対象の臨床試験において、６５歳以上の高齢者又は前壁梗塞で心破裂、心室中隔穿孔及び心嚢液貯留の発生頻度が高まった）〔９．８高齢者の項参照〕。

８．７．　〈急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後６時間以内）〉急性心筋梗塞の場合、ヘパリンは、再閉塞防止の意味で本剤との併用若しくは本剤の後療法に用いる（ただし、脳出血等の重篤な出血を起こすことがあるので、本剤投与後６時間以内はヘパリンの投与をできる限り控えること（急性心筋梗塞対象の臨床試験では本剤投与４〜６時間後のヘパリン点滴静注時に脳出血が発生している））〔８．３．２、８．８、１０．２参照〕。

８．８．　〈不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解〉基礎治療としてヘパリンを併用する場合、出血の危険性があるため、出血の確認とヘパリンの投与量の調整を行うこと（ヘパリン投与量は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）が正常値の２倍前後（１．５〜２．５）になるように注意して調整すること）〔５．３、８．３．２、８．７、１０．２参照〕。

８．９．　〈不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解〉本剤投与後に再発が起こることがあるので十分注意すること。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　出血するおそれがある次の患者：出血を惹起するおそれがある［１）大手術後＜１０日以内＞、臓器生検後＜１０日以内＞、血管穿刺後＜１０日以内＞（動注療法後＜１０日以内＞、動脈穿刺後＜１０日以内＞等）日の浅い患者、２）外傷後＜１０日以内＞日の浅い患者、３）脳血管障害の既往歴のある患者、４）消化管潰瘍、消化管憩室炎、大腸炎のある患者、５）活動性結核のある患者、６）月経期間中の患者、７）糖尿病性出血性網膜症又は他の出血性眼疾患のある患者］。

９．１．２．　左心房内血栓の疑いのある患者（心房細動を伴う僧帽弁狭窄症患者等）：脳塞栓を惹起するおそれがある。

９．１．３．　亜急性細菌性心内膜炎又は急性心膜炎のある患者：脳塞栓又は心嚢液貯留を惹起するおそれがある。

９．１．４．　脳梗塞のある患者：出血性脳梗塞を惹起するおそれがある。

９．１．５．　本剤に対して過敏症又は蛋白製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。

（腎機能障害患者）

９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：代謝・排泄能の低下により、本剤の作用が増強することがある。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：代謝・排泄能の低下により、本剤の作用が増強することがある。

１０．１．　併用禁忌：

デフィブロチドナトリウム＜デファイテリオ＞〔２．３参照〕［出血の危険性が増大するおそれがある（マウスの血栓塞栓症モデルにおいて、組換え型ｔ−ＰＡの抗血栓作用は相手薬剤により増強された）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　血栓溶解剤（組織プラスミノゲンアクチベーター＜ｔ−ＰＡ＞、ウロキナーゼ等）〔８．３．２参照〕［出血傾向が増強し重篤な出血をきたすことがある（両剤の薬理作用の相加作用により出血傾向が強まるおそれがある）］。

２）．　血液凝固阻止作用を有する薬剤（ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワルファリンカリウム、アルガトロバン水和物、１０ａ阻害剤、乾燥濃縮人活性化プロテインＣ等）〔８．３．２、８．７、８．８参照〕［出血傾向が増強し重篤な出血をきたすことがある（本剤の線溶作用と抗凝血作用を有する薬剤との相加作用で出血傾向が強まるおそれがある）］。

３）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩等）〔８．３．２参照〕［出血傾向が増強し重篤な出血をきたすことがある（本剤の線溶作用と血小板凝集抑制作用を有する薬剤との相加作用で出血傾向が強まるおそれがある）］。

４）．　レカネマブ＜遺伝子組換え＞［相手薬投与中に脳出血を発現した場合本剤が出血を助長するおそれがあるので、併用時には脳出血の副作用に注意すること（相手薬の副作用として脳出血の報告があり、併用により本剤が出血を助長する可能性がある）］。

出血の危険性が高まるおそれがある。また、急性心筋梗塞の高齢者では心破裂及び心室中隔穿孔の危険性が高まるおそれがある〔８．３．１、８．６参照〕。

（妊婦）

９．５．１．　妊婦又は分娩後＜２週間以内＞・流早産後＜２週間以内＞日の浅い患者には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（製造販売後の調査において、妊婦又は分娩・流早産後日の浅い患者（２週間以内）で分娩に関連した出血をともなう副作用が報告されており、本剤の投与により出血を惹起するおそれがある）。

９．５．２．　妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）では高用量投与時に胚死亡増加・胎仔死亡増加傾向及び流産が報告されており、本剤の線維素溶解作用からみて、早期胎盤剥離が起こる可能性が考えられる）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　溶解後は速やかに使用すること。

１４．１．２．　本剤の溶解には日本薬局方生理食塩液のみを用いる、他剤＜日本薬局方生理食塩液を除く＞との配合は避けること。

（保管上の注意）

室温保存。