通常、成人には１日１回１錠（エンパグリフロジン／リナグリプチンとして１０ｍｇ／５ｍｇ）を朝食前又は朝食後に経口投与する。

２型糖尿病（ただし、エンパグリフロジン及びリナグリプチンの併用による治療が適切と判断される場合に限る）。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　本剤を２型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。

５．２．　本剤（エンパグリフロジン／リナグリプチンとして１０ｍｇ／５ｍｇ）については、原則として次の場合に使用を検討すること。

・　既にエンパグリフロジン１０ｍｇ及びリナグリプチン５ｍｇを併用し状態が安定している場合に使用を検討すること。

・　エンパグリフロジン１０ｍｇの単剤治療により効果不十分な場合に使用を検討すること。

・　リナグリプチン５ｍｇの単剤治療により効果不十分な場合に使用を検討すること。

５．４．　本剤は２型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、１型糖尿病の患者には投与をしないこと。

５．５．　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

５．６．　高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者ではエンパグリフロジンの効果が期待できないため、投与しないこと〔８．３、９．２．１、１６．６．１参照〕。

５．７．　中等度腎機能障害患者ではエンパグリフロジンの効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．３、９．２．２、１６．６．１参照〕。

５．８．　本剤投与中において、本剤の投与がエンパグリフロジン及びリナグリプチンの各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　低血糖（０．５％）：低血糖があらわれることがある。他のＤＰＰ−４阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこととし、α−グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔８．１、８．１０、９．１．１、１０．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

１１．１．２．　脱水（頻度不明）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．５、９．１．２、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。

１１．１．３．　ケトアシドーシス（頻度不明）：ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある〔８．６参照〕。

１１．１．４．　腎盂腎炎（頻度不明）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．４、９．１．３参照〕。

１１．１．５．　腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．４参照〕。

１１．１．６．　肝機能障害（０．２％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

１１．１．７．　類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。

１１．１．９．　急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．７参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　過敏症：（頻度不明）血管浮腫、じん麻疹、気管支収縮。

２）．　感染症：（１％以上）尿路感染、膀胱炎、性器感染（外陰部腟炎、外陰部腟カンジダ症、亀頭炎等）。

３）．　代謝及び栄養障害：（１％以上）脂質異常症、（０．２〜１％未満）体液量減少。

４）．　血液及びリンパ系障害：（頻度不明）血液濃縮。

５）．　神経障害：（頻度不明）めまい、味覚異常。

６）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）鼻咽頭炎、咳嗽。

７）．　胃腸障害：（１％以上）便秘、（０．２〜１％未満）鼓腸、（頻度不明）腹部膨満、胃腸炎、口内炎。

８）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．２〜１％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒症。

９）．　腎及び尿路障害：（１％以上）頻尿、（０．２〜１％未満）多尿、（頻度不明）尿量増加、排尿困難。

１０）．　生殖系障害：（０．２〜１％未満）外陰腟そう痒症、（頻度不明）陰部そう痒症。

１１）．　一般・全身障害：（０．２〜１％未満）口渇、（頻度不明）空腹感、浮腫。

１２）．　臨床検査：（１％以上）血中ケトン体陽性、膵酵素増加（血中アミラーゼ増加、血中リパーゼ増加）、尿中ケトン体陽性、（０．２〜１％未満）体重減少、血中クレアチニン上昇、（頻度不明）体重増加、糸球体濾過量減少、ヘマトクリット上昇。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。

２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。

８．２．　本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３カ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。

８．３．　エンパグリフロジン投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害患者においては経過を十分に観察し、継続的にｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔５．６、５．７、９．２．１、９．２．２参照〕。

８．４．　エンパグリフロジン投与により、尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．３、１１．１．４参照〕。

８．５．　エンパグリフロジンの利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行い、脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること）〔９．１．２、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．２参照〕。

８．６．　エンパグリフロジンの作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること。

８．６．１．　悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

８．６．２．　特に、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

８．６．３．　患者に対し、次の点を指導すること。

・　ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。

・　ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。

・　血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。

〔１１．１．３参照〕。

８．７．　リナグリプチン投与により、急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．９参照〕。

８．８．　エンパグリフロジンは、尿中グルコース排泄促進作用を有するため、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。

８．９．　エンパグリフロジン投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

８．１０．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。

８．１１．　本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。

８．１２．　リナグリプチンとＧＬＰ−１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ−１受容体を介した血糖降下作用を有しており、リナグリプチンとＧＬＰ−１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。

・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。

・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。

・　激しい筋肉運動。

・　過度のアルコール摂取者。

〔８．１、１１．１．１参照〕。

９．１．２．　脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）：エンパグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔８．５、１０．２、１１．１．２参照〕。

９．１．３．　尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．４、１１．１．４参照〕。

９．１．４．　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．５参照〕。

（腎機能障害患者）

９．２．１．　高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者：投与しないこと（エンパグリフロジンの効果が期待できない）〔５．６、８．３、１６．６．１参照〕。

９．２．２．　中等度腎機能障害患者：投与の必要性を慎重に判断すること（エンパグリフロジンの効果が十分に得られない可能性がある）〔５．７、８．３、８．５、１６．６．１参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　高度肝機能障害患者：有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

エンパグリフロジン

投与後血漿中には主に未変化体として存在するが、一部はＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ８及びＵＧＴ１Ａ９によるグルクロン酸抱合により代謝される〔１６．４．１、１６．４．２参照〕。

リナグリプチン

主に糞中に未変化体のまま排泄される。尿中に排泄される割合は少量である〔１６．５．５参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖が起こるおそれがある（血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。

２）．　血糖降下作用を増強する薬剤（β遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。

３）．　リトナビル〔１６．７．４参照〕［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（リナグリプチンの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４阻害及び排泄に関与するＰ−ｇｐ阻害作用による）］。

４）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。

５）．　リファンピシン〔１６．７．４参照〕［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（リナグリプチンの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４誘導及び排泄に関与するＰ−ｇｐ誘導による）］。

６）．　利尿薬（チアジド系薬剤、ループ利尿薬等）〔８．５、９．１．２、１１．１．２参照〕［必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（エンパグリフロジン：利尿作用が増強されるおそれがある）］。

７）．　リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウムの作用が減弱されるおそれがある（リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある）］。

高齢者：一般に生理機能が低下し、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．５、１１．１．２参照〕。

９．８．１．　７５歳以上の高齢者：エンパグリフロジンの国内外の臨床試験の併合解析において、７５歳以上の患者では７５歳未満の患者と比較し、エンパグリフロジン２５ｍｇ群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった〔８．５参照〕。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与しないで、インスリン製剤等を使用すること。エンパグリフロジンの動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂拡張及び尿細管拡張が報告されており、また、動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている。リナグリプチンの動物実験（ラット及びウサギ）で、胎仔への移行が報告されている。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（エンパグリフロジン及びリナグリプチンの動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

エンパグリフロジンの作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清１，５−ＡＧ（１，５−アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖及び血清１，５−ＡＧの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　エンパグリフロジンの雌雄マウスを用いた２年間反復投与がん原性試験（１００、３００及び１０００ｍｇ／ｋｇ／日）において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日の雄で腎腫瘍の発生頻度の増加が認められた。

１５．２．２．　雌雄ラットを用いたエンパグリフロジンの２年間反復投与がん原性試験（１００、３００及び７００ｍｇ／ｋｇ／日）において、３００ｍｇ／ｋｇ／日以上の雄で精巣間細胞腫、７００ｍｇ／ｋｇ／日の雄で腸間膜リンパ節血管腫の発生頻度の増加が認められた。

１５．２．３．　マウスにエンパグリフロジン１０００ｍｇ／ｋｇ／日（雄）及びラットにエンパグリフロジン３００ｍｇ／ｋｇ／日（雄）を反復経口投与したときの曝露量（ＡＵＣ０−２４ｈ）は、エンパグリフロジンの最大臨床推奨用量（１日１回２５ｍｇ）のそれぞれ約３３倍及び約１９倍であった。

（保管上の注意）

室温保存。