〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉

通常、成人にはアカラブルチニブとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈マントル細胞リンパ腫〉

・　未治療の場合

ベンダムスチン塩酸塩及びリツキシマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはアカラブルチニブとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

・　再発又は難治性の場合

通常、成人にはアカラブルチニブとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉血液毒性（＊重大な出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症、又は＊７日以上持続するＧｒａｄｅ４の好中球減少症）、又は＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性が発現した場合は、＊Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、また、次の目安を参考に用量調節すること〔８．３、１１．１．３参照〕［用量調節の目安；１）発現回数１又は２回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日２回、２）発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、３）発現回数４回の場合は投与中止］。

＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に準じる。

７．２．　〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．３．　〈未治療の慢性リンパ性白血病（未治療の小リンパ球性リンパ腫を含む）〉オビヌツズマブ（遺伝子組換え）と併用する場合には、本剤を２８日間投与した後にオビヌツズマブ（遺伝子組換え）の投与を開始すること。

７．４．　〈未治療の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉オビヌツズマブ＜遺伝子組換え＞以外の他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．５．　〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉ベンダムスチン塩酸塩・リツキシマブ＜遺伝子組換え＞以外の他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．６．　〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉本剤と併用する抗悪性腫瘍剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容、特に用法及び用量を十分に理解した上で投与すること〔１７．１．４参照〕。

７．７．　〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉血液毒性（＊重大な出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症、＊７日以上持続するＧｒａｄｅ４の好中球減少症、その他の＊Ｇｒａｄｅ３の血液毒性＜管理困難で忍容不能な場合＞、又はその他の＊Ｇｒａｄｅ４の血液毒性）、又は＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性が発現した場合は、＊Ｇｒａｄｅ２以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬すること。未治療のマントル細胞リンパ腫で、ベンダムスチン塩酸塩及びリツキシマブ（遺伝子組換え）と併用投与終了後の維持療法としてのリツキシマブ（遺伝子組換え）との併用投与時及びその後の本剤単独投与時に、血液毒性（＊重大な出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症、＊７日以上持続するＧｒａｄｅ４の好中球減少症、その他の＊Ｇｒａｄｅ３の血液毒性＜管理困難で忍容不能な場合＞、又はその他の＊Ｇｒａｄｅ４の血液毒性）、又は＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性が発現した場合は、＊Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで本剤を休薬すること。また、次の目安を参考に用量調節すること〔８．３、１１．１．３参照〕。

［用量調節の目安］

１）．　〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉＊重大な出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症の発現回数１回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日２回、発現回数２回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、ただし、重大な出血を伴う場合は投与中止、発現回数４回の場合は投与中止。

２）．　〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉＊７日以上持続するＧｒａｄｅ４の好中球減少症、その他の＊Ｇｒａｄｅ３の血液毒性＜管理困難で忍容不能な場合＞、又はその他の＊Ｇｒａｄｅ４の血液毒性の発現回数１回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日２回、発現回数２回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、発現回数４回の場合は投与中止。

３）．　〈未治療のマントル細胞リンパ腫〉＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性の発現回数１回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日２回、発現回数２回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、発現回数３回の場合は投与中止。

＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に準じる。

７．８．　〈再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫〉血液毒性（＊重大な出血を伴うＧｒａｄｅ３の血小板減少症、＊Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症、又は＊７日以上持続するＧｒａｄｅ４の好中球減少症）、又は＊Ｇｒａｄｅ３以上の非血液毒性が発現した場合は、＊Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで本剤を休薬し、また、次の目安を参考に用量調節すること〔８．３、１１．１．３参照〕［用量調節の目安；１）発現回数１又は２回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日２回、２）発現回数３回の場合は回復後の再開時投与量１回１００ｍｇを１日１回、３）発現回数４回の場合は投与中止］。

＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０に準じる。

７．９．　〈再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫〉他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

１）．　慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）。

２）．　マントル細胞リンパ腫。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉未治療の慢性リンパ性白血病（未治療の小リンパ球性リンパ腫を含む）の場合、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２、１７．１．３参照〕。

５．２．　〈マントル細胞リンパ腫〉強力な化学療法の適応となる未治療のマントル細胞リンパ腫患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。

５．３．　〈マントル細胞リンパ腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと（特に、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫患者への本剤単独投与については、他の治療の実施についても慎重に検討すること）〔１７．１．４−１７．１．６参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　出血：頭蓋内血腫（頻度不明）、胃腸出血（０．２％）、網膜出血（０．１％）等の重篤な出血があらわれることがある〔８．１参照〕。

１１．１．２．　感染症：肺炎（４．７％）、アスペルギルス症（０．１％）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがある〔８．２、９．１．２参照〕。

１１．１．３．　骨髄抑制：貧血（８．０％）、好中球減少症（２４．０％）、白血球減少症（２５．０％）、血小板減少症（１０．４％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔７．１、７．７、７．８、８．３参照〕。

１１．１．４．　不整脈：心房細動（２．３％）、心房粗動（０．３％）等の重篤な不整脈があらわれることがある〔８．４、９．１．１参照〕。

１１．１．５．　虚血性心疾患：急性冠動脈症候群（０．２％）等の重篤な虚血性心疾患があらわれることがある。

１１．１．６．　腫瘍崩壊症候群（０．５％）：異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．５参照〕。

１１．１．７．　間質性肺疾患（１．３％）：異常が認められた場合には、胸部Ｘ線、胸部ＣＴ等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。

２）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）鼻出血。

３）．　胃腸障害：（１０％以上）下痢、悪心、（１０％未満５％以上）嘔吐、便秘、（５％未満）腹痛。

４）．　皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）挫傷、発疹、（５％未満）皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌。

５）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１０％未満５％以上）筋骨格痛、（５％未満）関節痛。

６）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労、（５％未満）無力症。

７）．　臨床検査：（５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加。

本剤は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

８．１．　出血があらわれることがあり、外科的処置に伴って大量出血が生じる可能性があることから、本剤投与中に手術や侵襲的手技を実施する患者に対しては本剤の投与中断を考慮すること〔１１．１．１参照〕。

８．２．　感染症（アスペルギルス症等の日和見感染症を含む）の発現若しくは感染症悪化（アスペルギルス症悪化等の日和見感染症悪化を含む）、又はＢ型肝炎ウイルス再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス等の感染の有無を確認すること。本剤投与前に適切な処置を行い、本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分注意すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。

８．３．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与に際しては定期的に血液検査を行うこと〔７．１、７．７、７．８、１１．１．３参照〕。

８．４．　重篤な不整脈が発現又は重篤な不整脈悪化することがあるので、本剤投与に際しては定期的に心機能検査（十二誘導心電図検査等）を行うこと〔９．１．１、１１．１．４参照〕。

８．５．　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。

８．６．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与に際しては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、胸部Ｘ線検査の実施等、観察を十分に行うこと〔１１．１．７参照〕。

８．７．　皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の二次性悪性腫瘍を発現する可能性があるので、患者の状態を十分に観察すること。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　重度心疾患（コントロール不能の不整脈又は症候性不整脈、うっ血性心不全、心筋梗塞など）を有する患者：本剤の投与により不整脈があらわれることがある〔８．４、１１．１．４参照〕。

９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがある〔８．２、１１．１．２参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ又は総ビリルビンが基準値上限の３倍以上）：可能な限り投与を避けること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される〔１６．４参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール等）〔１６．７．２、１６．７．３参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、代替の治療薬への変更を考慮し、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

２）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．１、１６．７．３参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

３）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

４）．　抗凝固剤、抗血小板剤［出血のおそれがある（出血のリスクを増強させるおそれがある）］。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（アカラブルチニブの胚・胎仔発生試験（ウサギ）において、臨床曝露量の約１．８倍の曝露に相当する用量で胎仔体重減少がみられた。また、アカラブルチニブの生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の１．８倍の曝露に相当する用量で分娩時間延長や難産が報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、アカラブルチニブの動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

（保管上の注意）

室温保存。