〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉

無排卵症の患者に対して本剤により排卵誘発を試みる場合には、まずＧｅｓｔａｇｅｎ、Ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｔｅｓｔを必ず行って、消退性出血の出現を確認し、子宮性無月経を除外した後、経口投与を開始する。

通常第１クール１日クロミフェンクエン酸塩として５０ｍｇ５日間で開始し、第１クールで無効の場合は１日１００ｍｇ５日間に増量する。

用量・期間は１日１００ｍｇ５日間を限度とする。

〈生殖補助医療における調節卵巣刺激〉

通常、クロミフェンクエン酸塩として１日５０ｍｇを月経周期３日目から５日間経口投与する。効果不十分な場合は、次周期以降の用量を１日１００ｍｇに増量できる。

〈乏精子症における精子形成の誘導〉

通常、クロミフェンクエン酸塩として１回５０ｍｇを隔日経口投与する。

（用法及び用量に関連する注意）

〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉一般に３クール反復投与しても排卵性月経の全くみられない場合には投与を中止すること。

１）．　排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発。

２）．　生殖補助医療における調節卵巣刺激。

３）．　乏精子症における精子形成誘導。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈効能共通〉頭蓋内に病変（下垂体腫瘍等）のある患者には投与しないこと。

５．２．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発の対象は間脳又は下垂体前葉の機能障害に由来する性腺刺激ホルモン低分泌無排卵患者であるので、次の患者には投与しないこと。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉原発性卵巣不全による尿中性腺刺激ホルモン分泌の高い患者。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉副腎機能異常による無排卵及び甲状腺機能異常による無排卵患者。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉無排卵症以外の不妊症患者。

５．３．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発〉無月経患者においては、投与前にＧｅｓｔａｇｅｎ　ｔｅｓｔにより、第１度無月経を確認し、投与前にＥｓｔｒｏｇｅｎ　ｔｅｓｔにより子宮性無月経を除外すること。

５．４．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉本剤の投与の適否は、患者及びパートナーの検査を十分に行った上で判断すること。排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激で原発性卵巣不全が認められる場合や妊娠不能な性器奇形又は妊娠に不適切な子宮筋腫の合併等の妊娠に不適当な場合には本剤を投与しないこと。また、排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激で甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先すること。

５．５．　〈乏精子症における精子形成の誘導〉本剤の投与に際しては、精液検査、内分泌学的検査、精巣エコー検査等の検査結果から、乏精子症の原因探索を行い、特発性の乏精子症であることを確認すること（また、血中ＦＳＨ、血中ＬＨ及び血中テストステロン値を踏まえて、本剤による治療の適否を判断すること）、なお、乏精子症の原因が特定された場合には、当該原因に対する治療を行うこと〔８．７参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　卵巣過剰刺激症候群（頻度不明）：本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて適切な処置を行うこと。重度卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、入院させて適切な処置を行うこと〔２．６、８．４、８．５、９．１．６、９．１．９参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　眼：（５％以上又は頻度不明）虚血性視神経症、（０．１〜５％未満）＊霧視等の＊視覚症状［＊：投与を中止して眼科的検査を行うこと］。

２）．　過敏症：（５％以上又は頻度不明）発疹等。

３）．　精神神経系：（５％以上又は頻度不明）精神変調、（０．１〜５％未満）頭痛、情動不安等。

４）．　肝臓：（５％以上又は頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇、γ−ＧＴＰ上昇、（０．１％未満）５％以上のＢＳＰ排泄遅延。

５）．　消化器：（０．１〜５％未満）悪心・嘔吐、食欲不振等。

６）．　その他：（５％以上又は頻度不明）男性：女性化乳房、ざ瘡、脱毛、（０．１〜５％未満）顔面潮紅、尿量増加、口渇、疲労感。

発現頻度は市販後調査を含む。

２．１．　〈効能共通〉エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］。

２．２．　〈効能共通〉肝障害又は肝疾患のある患者〔９．３．１参照〕。

２．３．　〈効能共通〉アンドロゲン依存性悪性腫瘍（例えば前立腺癌）及びその疑いのある患者［アンドロゲン産生を促進するため、腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すおそれがある］。

２．４．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉卵巣腫瘍及び多嚢胞性卵巣症候群を原因としない卵巣腫大のある患者［卵巣過剰刺激作用により更に卵巣を腫大させるおそれがある］。

２．５．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉妊婦〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。

２．６．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発で活動性血栓塞栓性疾患、生殖補助医療における調節卵巣刺激で活動性血栓塞栓性疾患の患者［症状が悪化するおそれがある］〔９．１．９、１１．１．１、１５．１．２参照〕。

８．１．　〈効能共通〉霧視等の視覚症状があらわれることがあるので、服用中は自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

８．２．　〈効能共通〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。

８．３．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激の場合、本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。

８．４．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、本剤の５日間の投与終了後も含め少なくとも当該不妊治療期間中は、次のモニタリングを実施し、卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合には適切な処置を行うこと〔８．５、９．１．６、９．１．９、１１．１．１参照〕：１）患者の自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）、２）急激な体重増加、３）超音波検査等による卵巣腫大。

８．５．　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉患者に対しては、あらかじめ次の点を説明すること〔８．４、９．１．６、９．１．９、１１．１．１参照〕。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激で卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発においては、卵巣過剰刺激の結果として多胎妊娠の可能性があること。

８．６．　〈乏精子症における精子形成の誘導〉本剤投与中は、内分泌学的検査や精液検査等を定期的に行い、効果が認められない場合には、本剤の投与を中止し、漫然と長期に渡り使用しないこと。

８．７．　〈乏精子症における精子形成の誘導〉動物実験（ラット）でクロミフェンクエン酸塩の遺伝毒性の報告がある（乏精子症への本剤投与で形成された精子を用いた妊娠での胚・胎児への影響が検討されたデータは限られていることから、動物実験（ラット）でクロミフェンクエン酸塩の遺伝毒性の報告があることを患者に十分に説明するとともに、本剤による治療の適否を慎重に判断すること）〔５．５、１５．２．２参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　児を望まない無排卵患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。

９．１．２．　子宮筋腫のある患者：子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

９．１．３．　子宮内膜症のある患者：症状が増悪するおそれがある。

９．１．４．　乳癌の既往歴のある患者：乳癌が再発するおそれがある。

９．１．５．　乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者：症状が増悪するおそれがある。

９．１．６．　多嚢胞性卵巣のある患者：卵巣過剰刺激症候群が起こりやすい〔８．４、８．５、１１．１．１参照〕。

９．１．７．　未治療の子宮内膜増殖症のある患者：子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。

９．１．８．　前立腺肥大のある患者：アンドロゲン産生を促進するため、症状が増悪するおそれがある。

９．１．９．　本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる女性患者：本剤を用いた不妊治療を行う場合、本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること（なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること）〔２．６、８．４、８．５、１１．１．１、１５．１．２参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　肝障害又は肝疾患のある患者：投与しないこと（肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２参照〕。

９．３．２．　肝障害又は肝疾患の既往歴のある患者：肝障害を悪化させるおそれがある。

（生殖能を有する者）

〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：妊娠初期の投与を避けるため、次の対応を行うこと〔２．５、９．５妊婦の項参照〕。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激の場合、本剤投与開始前及び次周期の投与前に妊娠していないことを確認すること。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも１ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵誘発の有無を観察すること。

・　〈排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：排卵障害にもとづく不妊症の排卵誘発においては、無月経患者には投与前にＧｅｓｔａｇｅｎ　ｔｅｓｔを行い、消退性出血開始日を第１日として５日目に、また投与前に自然出血（無排卵周期症）があった場合はその５日目に投与を開始すること。

（妊婦）

投与しないこと（動物試験で胎仔毒性並びに催奇形作用が認められている）〔２．５、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　外国で本剤の長期投与により、卵巣腫瘍の発症の危険性を増加させるとの疫学的調査結果が報告されている。

１５．１．２．　血栓症素因のある患者において、本剤の投与後、脳梗塞、静脈血栓症が発現したとの報告がある〔２．６、９．１．９参照〕。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　生後４日のラットにクロミフェン２、４、８ｍｇ／ｋｇを経口投与した実験において、１０週齢における観察で８ｍｇ／ｋｇ投与群の雄ラットに精巣病理組織学的変化及び精巣上体病理組織学的変化、生殖器重量減少、全投与群の雌ラットに卵巣病理組織学的変化及び子宮病理組織学的変化が認められたとの報告がある。

１５．２．２．　遺伝毒性に関して、ラットを用いた骨髄小核試験において骨髄小核試験陽性の結果が報告されている〔８．７参照〕。

（保管上の注意）

室温保存。