薬剤情報
後発品
薬効分類心血管系用薬 > アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬 (ARNI)
一般名サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物錠
薬価55.4
メーカーノバルティス ファーマ
最終更新2023年05月改訂(第5版)

用法・用量

通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として1日2回経口投与する。忍容性が認められる場合は、2〜4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量する。1回投与量は50mg、100mg又は200mgとし、いずれの投与量においても1日2回経口投与する。なお、忍容性に応じて適宜減量する。

用法・用量に関連する注意

(用法及び用量に関連する注意)

7.1. 次の患者では、患者の状態を注意深く観察し、増量の可否を慎重に判断すること[1)腎機能障害(eGFR 90mL/min/1.73㎡未満)のある患者〔7.2、9.2.1、9.2.2参照〕、2)中等度肝機能障害<Child−Pugh分類B>のある患者〔7.2、9.3.2参照〕、3)血圧が低い患者〔7.2、8.2、9.1.4、11.1.3、17.1.1、17.1.2参照〕]。

7.2. 本剤の増量は、臨床試験で用いられた血圧、血清カリウム値及び腎機能に関する[臨床試験で用いられた増量時の基準]も目安に検討(1回50mgから1回100mgへの増量時の基準であり、臨床試験ではいずれの項目も満たす患者が増量可能とされた)すること〔7.1、8.2、17.1.2参照〕。

[臨床試験で用いられた増量時の基準]

1). 血圧:症候性低血圧がみられず、収縮期血圧が95mmHg以上。

2). 血清カリウム値:5.4mEq/L以下。

3). 腎機能:eGFR 30mL/min/1.73㎡以上かつeGFRの低下率が35%以下。

効能・効果

慢性心不全(ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る)。

効能・効果に関連する注意

(効能又は効果に関連する注意)

5.1. 本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン2受容体拮抗薬から切り替えて投与すること〔2.2、8.1、17.1.1、17.1.2参照〕。

5.2. 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景(前治療、左室駆出率、収縮期血圧等)を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔17.1.1、17.1.2参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

11.1. 重大な副作用

11.1.1. 血管浮腫(0.2%):舌腫脹、声門腫脹、喉頭腫脹等を症状として、気道閉塞につながる血管浮腫があらわれることがある(このような場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等適切な処置を行い、血管浮腫が消失しても再投与しないこと)〔2.3参照〕。

11.1.2. 腎機能障害(2.4%)、腎不全(0.7%)〔9.2.1−9.2.2、9.8.1参照〕。

11.1.3. 低血圧(8.8%)〔7.1、8.2、9.1.4、9.8.1参照〕。

11.1.4. 高カリウム血症(4.0%):高カリウム血症が発現した場合には、カリウム摂取量の減量など適切な処置を行うこと〔9.1.2、9.8.1参照〕。

11.1.5. ショック(0.1%未満)、失神(0.2%)、意識消失(0.1%未満):冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔10.2参照〕。

11.1.6. *無顆粒球症(頻度不明)、*白血球減少(0.1%未満)、*血小板減少(頻度不明)。

11.1.7. *間質性肺炎(0.1%未満):発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.8. *低血糖(頻度不明):脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと(糖尿病治療中の患者であらわれやすい)。

11.1.9. *横紋筋融解症(頻度不明):筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.10. *中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、*皮膚粘膜眼症候群(Stevens−Johnson症候群)、*多形紅斑(いずれも頻度不明)。

11.1.11. *天疱瘡、*類天疱瘡(いずれも頻度不明):水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。

11.1.12. *肝炎(頻度不明)〔8.3参照〕。

その他の副作用

11.2. その他の副作用

1). 感染症および寄生虫症:(頻度不明)*咽頭炎。

2). 血液およびリンパ系障害:(0.3%未満)*貧血、*好酸球増多。

3). 代謝および栄養障害:(0.3%未満)低カリウム血症、*食欲減退、*低ナトリウム血症。

4). 神経系障害:(0.3%以上)浮動性めまい、(0.3%未満)体位性めまい、回転性めまい、頭痛、*不眠、*味覚異常、*眠気、*しびれ。

5). 耳および迷路障害:(頻度不明)*耳鳴。

6). 心臓障害:(0.3%未満)*動悸、*心房細動、(頻度不明)*頻脈。

7). 血管障害:(0.3%以上)起立性低血圧、(頻度不明)*ほてり。

8). 呼吸器、胸郭および縦隔障害:(0.3%以上)咳嗽。

9). 胃腸障害:(0.3%未満)下痢、悪心、*腹痛、*便秘、(頻度不明)*嘔吐。

10). 皮膚および皮下組織障害:(0.3%未満)*蕁麻疹、(頻度不明)*紅斑、*光線過敏症。

11). 筋骨格系および結合組織障害:(0.3%未満)*関節痛、*腰背部痛、(頻度不明)*筋肉痛。

12). 一般・全身障害および投与部位の状態:(0.3%未満)疲労、無力症、*けん怠感、*口渇、(頻度不明)*浮腫、*胸痛、*発熱。

13). 免疫系障害:(0.3%未満)過敏症(発疹、そう痒症、アナフィラキシー反応を含む)。

14). 臨床検査:(0.3%未満)*AST上昇、*ALT上昇、*血中尿酸値上昇、*BUN上昇、*血清クレアチニン上昇、*血清カリウム値上昇、*血糖値上昇、*CK上昇、(頻度不明)*ビリルビン値上昇、*LDH上昇、*血清コレステロール上昇、*血清総蛋白減少、*ALP上昇。

*)バルサルタンの使用上の注意を踏まえて設定した。

禁忌

2.1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

2.2. アンジオテンシン変換酵素阻害薬投与中(アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリルエルブミン、リシノプリル水和物)の患者、あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬投与中止から36時間以内の患者〔5.1、8.1、10.1参照〕。

2.3. 血管浮腫の既往歴のある患者(アンジオテンシン2受容体拮抗薬による血管浮腫又はアンジオテンシン変換酵素阻害薬による血管浮腫、遺伝性血管性浮腫、後天性血管浮腫、特発性血管浮腫等)〔11.1.1参照〕。

2.4. アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者〔10.1参照〕。

2.5. 重度肝機能障害<Child−Pugh分類C>のある患者〔9.3.1参照〕。

2.6. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

重要な基本的注意

8.1. 血管浮腫があらわれるおそれがあるため、本剤投与前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始36時間前に中止し、また、本剤投与終了後にアンジオテンシン変換酵素阻害薬を投与する場合は、本剤の最終投与から36時間後までは投与しないこと〔2.2、5.1、10.1参照〕。

8.2. 症候性低血圧があらわれるおそれがあるため、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること〔7.1、7.2、9.1.4、9.8.1、11.1.3参照〕。

8.3. アンジオテンシン2受容体拮抗薬投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔11.1.12参照〕。

8.4. 脱水があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の減量、投与中止や補液等の適切な処置を行うこと。

8.5. 手術前24時間は投与しないことが望ましい(麻酔及び手術中にレニン−アンジオテンシン系の抑制作用による低血圧を起こす可能性がある)。

8.6. 降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

9.1.1. 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者:治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること(腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある)。

9.1.2. 高カリウム血症の患者:治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること(高カリウム血症を増悪させるおそれがある)。

高カリウム血症のリスク因子のある患者(腎機能障害、糖尿病、低アルドステロン症の患者又はカリウム含量が高い食事を摂取している患者等)では、血清カリウム値をモニタリングすること〔10.2、11.1.4参照〕。

9.1.3. 脳血管障害のある患者:本剤の降圧作用により、脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

9.1.4. 血圧が低い患者:定期的に血圧を測定し、患者の状態を十分に観察しながら投与すること〔7.1、8.2、11.1.3参照〕。

(腎機能障害患者)

9.2.1. 軽度腎機能障害又は中等度腎機能障害(eGFR30mL/min/1.73㎡以上90mL/min/1.73㎡未満)のある患者:血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)〔7.1、11.1.2、16.6.1参照〕。

9.2.2. 重度腎機能障害(eGFR 30mL/min/1.73㎡未満)のある患者:本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている)〔7.1、11.1.2、16.6.1参照〕。

(肝機能障害患者)

9.3.1. 重度肝機能障害<Child−Pugh分類C>のある患者:投与しないこと(重度の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている)〔2.5参照〕。

9.3.2. 中等度肝機能障害<Child−Pugh分類B>のある患者:本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)〔7.1、16.6.2参照〕。

(生殖能を有する者)

9.4.1. 妊娠する可能性のある女性:妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン2受容体拮抗薬を使用し、胎児・新生児への影響(腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等)が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔9.5妊婦の項参照〕。

(1). 妊娠する可能性のある女性:妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。

(2). 妊娠する可能性のある女性:次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うこと。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

相互作用

Sacubitrilat及びバルサルタンはOATP1B1及びOATP1B3の基質である。なお、サクビトリル及びsacubitrilatはOATP1B1及びOATP1B3を阻害する。

10.1. 併用禁忌:

1). アンジオテンシン変換酵素阻害薬(アラセプリル<セタプリル>、イミダプリル塩酸塩<タナトリル>、エナラプリルマレイン酸塩<レニベース>、カプトプリル<カプトリル>、キナプリル塩酸塩<コナン>、シラザプリル水和物<インヒベース>、テモカプリル塩酸塩<エースコール>、デラプリル塩酸塩<アデカット>、トランドラプリル<オドリック>、ベナゼプリル塩酸塩<チバセン>、ペリンドプリルエルブミン<コバシル>、リシノプリル水和物<ゼストリル、ロンゲス>)〔2.2、8.1参照〕[血管浮腫があらわれるおそれがあるので、これらの薬剤が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始36時間前に中止すること、また、本剤投与終了後にこれらの薬剤を投与する場合は、本剤の最終投与から36時間後までは投与しないこと(併用により相加的にブラジキニンの分解を抑制し、血管浮腫のリスクを増加させる可能性がある)]。

2). アリスキレンフマル酸塩<ラジレス>(糖尿病患者に投与する場合)〔2.4参照〕[非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加がバルサルタンで報告されている(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

10.2. 併用注意:

1). アンジオテンシン2受容体拮抗薬[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、これらの薬剤と併用すべきでない(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

2). アリスキレンフマル酸塩[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)。なお、eGFRが60mL/min/1.73㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

3). アトルバスタチン〔16.7.1参照〕[併用によりアトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある(本剤は、OATP1B1及びOATP1B3を介する薬剤の肝臓への取り込みを阻害する可能性がある)]。

4). PDE5阻害剤(シルデナフィル等)[高血圧症患者において、本剤とシルデナフィルとの併用により、本剤単独投与よりも血圧低下が認められたとの報告があるので、本剤の投与を受けている患者においてシルデナフィル又は他のPDE5阻害剤の投与を開始する際には注意すること(PDE5阻害剤は本剤の投与により増加するcGMPの分解を阻害する)]。

5). カリウム保持性利尿薬(トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン等)、カリウム補給製剤(塩化カリウム<補給製剤>)〔9.1.2参照〕[血清カリウム値が上昇及び血清クレアチニン値が上昇するおそれがある(本剤のアルドステロン分泌抑制によりカリウム貯留作用が増強する可能性がある<危険因子>腎機能障害)]。

6). ドロスピレノン・エチニルエストラジオール[血清カリウム値が上昇することがある(バルサルタンによる血清カリウム値の上昇とドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用によると考えられる<危険因子>腎障害患者、血清カリウム値の高い患者)]。

7). トリメトプリム含有製剤(スルファメトキサゾール・トリメトプリム)[血清カリウム値が上昇することがある(血清カリウム値の上昇が増強されるおそれがある)]。

8). シクロスポリン[血清カリウム値が上昇することがある(高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる)]。

9). 利尿降圧剤(フロセミド、トリクロルメチアジド等)〔11.1.5参照〕[急激な血圧低下<失神及び意識消失等を伴う>を起こすおそれがあり、また、利尿作用が増強されるおそれがあるので、高血圧症患者においては、低用量から本剤の投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと(利尿降圧剤投与中は血漿レニン活性が上昇しており、これらの薬剤との併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性があり、重度のナトリウムないし体液量の減少した患者では、まれに症候性の低血圧が生じることがある)]。

10). 非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs):

①. 非ステロイド性消炎鎮痛剤<NSAIDs>(インドメタシン等)[本剤の降圧作用が減弱することがある(NSAIDsの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、本剤の降圧作用が減弱することがある)]。

②. 非ステロイド性消炎鎮痛剤<NSAIDs>(インドメタシン等)[腎機能を悪化させるおそれがある(NSAIDsの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる<危険因子>高齢者、体液量が減少している患者(利尿薬使用患者を含む)、腎機能障害患者)]。

11). リチウム[レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤でリチウム中毒を起こすことが報告されており、利尿薬を使用する場合にはリチウム毒性のリスクがさらに増加するおそれがある(本剤のナトリウム排泄作用により、リチウムの蓄積が起こると考えられている)]。

12). シクロスポリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン[Sacubitrilat又はバルサルタンの曝露量が増加し副作用が増強されるおそれがある(OATP1B1又はOATP1B3を阻害することにより、sacubitrilat及びバルサルタンの血中濃度を上昇させる可能性がある)]。

13). ビキサロマー<服用>[バルサルタンの血中濃度が約30〜40%に低下したとの報告があり、本剤の作用が減弱するおそれがある(リン酸結合性ポリマーにより、同時に服用した場合、バルサルタンの吸収を遅延あるいは減少させる可能性がある)]。

高齢者

9.8.1. 血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与し、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある)。臨床試験において、高齢者では、低血圧、高カリウム血症、腎機能障害の発現が増加することが報告されている〔8.2、11.1.2−11.1.4、16.6.3参照〕。

妊婦・授乳婦

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。本剤を投与した動物実験(ラット、ウサギ)において、サクビトリルの活性代謝物(sacubitrilat)及びバルサルタンの曝露量が、臨床用量投与時の曝露量の0.06倍及び0.72倍(ラット)並びに0.03倍及び2.04倍(ウサギ)に相当する用量から、胚致死・胎仔致死(着床後死亡率高値)及び催奇形性(水頭症)が認められたとの報告がある。また、バルサルタンを含むアンジオテンシン2受容体拮抗薬並びにアンジオテンシン変換酵素阻害薬で、妊娠中期〜末期に投与を受けた妊婦において、母体及び胎児への影響(自然流産、胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎機能障害、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全、羊水過少症によると推測される四肢拘縮、脳奇形、頭蓋顔面奇形、肺発育形成不全等)が報告されている〔2.6、9.4.1参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明であるが、動物実験(ラットの授乳期経口投与)で、乳汁中にsacubitrilat及びバルサルタンの移行が認められ、本剤の投与期間中の授乳により、新生児又は乳児に影響を及ぼすおそれがある。また、バルサルタンの動物実験(ラットの周産期及び授乳期経口投与)において、600mg/kg/日で出生仔低体重及び出生仔生存率低下が認められており、200mg/kg/日以上で外表分化遅延が認められている)。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の薬力学的作用により本剤投与後にネプリライシンの基質であるBNPの上昇がみられることから、本剤投与後にBNPを測定する際は値の解釈に注意すること。

過量投与

13.1. 症状

本剤の過量投与により、著しい血圧低下が生じ、意識レベル低下、循環虚脱に至るおそれがある。

13.2. 処置

過量投与時、著しい低血圧の場合には、患者を仰臥位にし、速やかに生理食塩液等の静脈注射など適切な処置を行うこと(なお、sacubitrilat及びバルサルタンは血漿蛋白との結合率が高いので、血液透析によって除去できない)〔16.3参照〕。

適用上の注意、取扱い上の注意

(適用上の注意)

14.1. 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

貯法

(保管上の注意)

室温保存。

エンレスト錠50mg
後発品はありません
エンレスト錠50mg
エンレスト錠50mg

エンレスト錠50mg

心血管系用薬 > アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬 (ARNI)
2023年05月改訂(第5版)
薬剤情報
後発品
薬効分類心血管系用薬 > アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬 (ARNI)
一般名サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物錠
薬価55.4
メーカーノバルティス ファーマ
最終更新2023年05月改訂(第5版)

用法・用量

通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として1日2回経口投与する。忍容性が認められる場合は、2〜4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量する。1回投与量は50mg、100mg又は200mgとし、いずれの投与量においても1日2回経口投与する。なお、忍容性に応じて適宜減量する。

用法・用量に関連する注意

(用法及び用量に関連する注意)

7.1. 次の患者では、患者の状態を注意深く観察し、増量の可否を慎重に判断すること[1)腎機能障害(eGFR 90mL/min/1.73㎡未満)のある患者〔7.2、9.2.1、9.2.2参照〕、2)中等度肝機能障害<Child−Pugh分類B>のある患者〔7.2、9.3.2参照〕、3)血圧が低い患者〔7.2、8.2、9.1.4、11.1.3、17.1.1、17.1.2参照〕]。

7.2. 本剤の増量は、臨床試験で用いられた血圧、血清カリウム値及び腎機能に関する[臨床試験で用いられた増量時の基準]も目安に検討(1回50mgから1回100mgへの増量時の基準であり、臨床試験ではいずれの項目も満たす患者が増量可能とされた)すること〔7.1、8.2、17.1.2参照〕。

[臨床試験で用いられた増量時の基準]

1). 血圧:症候性低血圧がみられず、収縮期血圧が95mmHg以上。

2). 血清カリウム値:5.4mEq/L以下。

3). 腎機能:eGFR 30mL/min/1.73㎡以上かつeGFRの低下率が35%以下。

効能・効果

慢性心不全(ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る)。

効能・効果に関連する注意

(効能又は効果に関連する注意)

5.1. 本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン2受容体拮抗薬から切り替えて投与すること〔2.2、8.1、17.1.1、17.1.2参照〕。

5.2. 「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景(前治療、左室駆出率、収縮期血圧等)を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔17.1.1、17.1.2参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

11.1. 重大な副作用

11.1.1. 血管浮腫(0.2%):舌腫脹、声門腫脹、喉頭腫脹等を症状として、気道閉塞につながる血管浮腫があらわれることがある(このような場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等適切な処置を行い、血管浮腫が消失しても再投与しないこと)〔2.3参照〕。

11.1.2. 腎機能障害(2.4%)、腎不全(0.7%)〔9.2.1−9.2.2、9.8.1参照〕。

11.1.3. 低血圧(8.8%)〔7.1、8.2、9.1.4、9.8.1参照〕。

11.1.4. 高カリウム血症(4.0%):高カリウム血症が発現した場合には、カリウム摂取量の減量など適切な処置を行うこと〔9.1.2、9.8.1参照〕。

11.1.5. ショック(0.1%未満)、失神(0.2%)、意識消失(0.1%未満):冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔10.2参照〕。

11.1.6. *無顆粒球症(頻度不明)、*白血球減少(0.1%未満)、*血小板減少(頻度不明)。

11.1.7. *間質性肺炎(0.1%未満):発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.8. *低血糖(頻度不明):脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと(糖尿病治療中の患者であらわれやすい)。

11.1.9. *横紋筋融解症(頻度不明):筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.10. *中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、*皮膚粘膜眼症候群(Stevens−Johnson症候群)、*多形紅斑(いずれも頻度不明)。

11.1.11. *天疱瘡、*類天疱瘡(いずれも頻度不明):水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。

11.1.12. *肝炎(頻度不明)〔8.3参照〕。

その他の副作用

11.2. その他の副作用

1). 感染症および寄生虫症:(頻度不明)*咽頭炎。

2). 血液およびリンパ系障害:(0.3%未満)*貧血、*好酸球増多。

3). 代謝および栄養障害:(0.3%未満)低カリウム血症、*食欲減退、*低ナトリウム血症。

4). 神経系障害:(0.3%以上)浮動性めまい、(0.3%未満)体位性めまい、回転性めまい、頭痛、*不眠、*味覚異常、*眠気、*しびれ。

5). 耳および迷路障害:(頻度不明)*耳鳴。

6). 心臓障害:(0.3%未満)*動悸、*心房細動、(頻度不明)*頻脈。

7). 血管障害:(0.3%以上)起立性低血圧、(頻度不明)*ほてり。

8). 呼吸器、胸郭および縦隔障害:(0.3%以上)咳嗽。

9). 胃腸障害:(0.3%未満)下痢、悪心、*腹痛、*便秘、(頻度不明)*嘔吐。

10). 皮膚および皮下組織障害:(0.3%未満)*蕁麻疹、(頻度不明)*紅斑、*光線過敏症。

11). 筋骨格系および結合組織障害:(0.3%未満)*関節痛、*腰背部痛、(頻度不明)*筋肉痛。

12). 一般・全身障害および投与部位の状態:(0.3%未満)疲労、無力症、*けん怠感、*口渇、(頻度不明)*浮腫、*胸痛、*発熱。

13). 免疫系障害:(0.3%未満)過敏症(発疹、そう痒症、アナフィラキシー反応を含む)。

14). 臨床検査:(0.3%未満)*AST上昇、*ALT上昇、*血中尿酸値上昇、*BUN上昇、*血清クレアチニン上昇、*血清カリウム値上昇、*血糖値上昇、*CK上昇、(頻度不明)*ビリルビン値上昇、*LDH上昇、*血清コレステロール上昇、*血清総蛋白減少、*ALP上昇。

*)バルサルタンの使用上の注意を踏まえて設定した。

禁忌

2.1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

2.2. アンジオテンシン変換酵素阻害薬投与中(アラセプリル、イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、カプトプリル、キナプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、トランドラプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ペリンドプリルエルブミン、リシノプリル水和物)の患者、あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬投与中止から36時間以内の患者〔5.1、8.1、10.1参照〕。

2.3. 血管浮腫の既往歴のある患者(アンジオテンシン2受容体拮抗薬による血管浮腫又はアンジオテンシン変換酵素阻害薬による血管浮腫、遺伝性血管性浮腫、後天性血管浮腫、特発性血管浮腫等)〔11.1.1参照〕。

2.4. アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者〔10.1参照〕。

2.5. 重度肝機能障害<Child−Pugh分類C>のある患者〔9.3.1参照〕。

2.6. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔9.5妊婦の項参照〕。

重要な基本的注意

8.1. 血管浮腫があらわれるおそれがあるため、本剤投与前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始36時間前に中止し、また、本剤投与終了後にアンジオテンシン変換酵素阻害薬を投与する場合は、本剤の最終投与から36時間後までは投与しないこと〔2.2、5.1、10.1参照〕。

8.2. 症候性低血圧があらわれるおそれがあるため、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること〔7.1、7.2、9.1.4、9.8.1、11.1.3参照〕。

8.3. アンジオテンシン2受容体拮抗薬投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔11.1.12参照〕。

8.4. 脱水があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の減量、投与中止や補液等の適切な処置を行うこと。

8.5. 手術前24時間は投与しないことが望ましい(麻酔及び手術中にレニン−アンジオテンシン系の抑制作用による低血圧を起こす可能性がある)。

8.6. 降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)

9.1.1. 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者:治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること(腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある)。

9.1.2. 高カリウム血症の患者:治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること(高カリウム血症を増悪させるおそれがある)。

高カリウム血症のリスク因子のある患者(腎機能障害、糖尿病、低アルドステロン症の患者又はカリウム含量が高い食事を摂取している患者等)では、血清カリウム値をモニタリングすること〔10.2、11.1.4参照〕。

9.1.3. 脳血管障害のある患者:本剤の降圧作用により、脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

9.1.4. 血圧が低い患者:定期的に血圧を測定し、患者の状態を十分に観察しながら投与すること〔7.1、8.2、11.1.3参照〕。

(腎機能障害患者)

9.2.1. 軽度腎機能障害又は中等度腎機能障害(eGFR30mL/min/1.73㎡以上90mL/min/1.73㎡未満)のある患者:血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)〔7.1、11.1.2、16.6.1参照〕。

9.2.2. 重度腎機能障害(eGFR 30mL/min/1.73㎡未満)のある患者:本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている)〔7.1、11.1.2、16.6.1参照〕。

(肝機能障害患者)

9.3.1. 重度肝機能障害<Child−Pugh分類C>のある患者:投与しないこと(重度の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている)〔2.5参照〕。

9.3.2. 中等度肝機能障害<Child−Pugh分類B>のある患者:本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること(本剤の血中濃度が上昇するおそれがある)〔7.1、16.6.2参照〕。

(生殖能を有する者)

9.4.1. 妊娠する可能性のある女性:妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシン2受容体拮抗薬を使用し、胎児・新生児への影響(腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等)が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔9.5妊婦の項参照〕。

(1). 妊娠する可能性のある女性:妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。

(2). 妊娠する可能性のある女性:次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うこと。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。

・ 妊娠する可能性のある女性:妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

相互作用

Sacubitrilat及びバルサルタンはOATP1B1及びOATP1B3の基質である。なお、サクビトリル及びsacubitrilatはOATP1B1及びOATP1B3を阻害する。

10.1. 併用禁忌:

1). アンジオテンシン変換酵素阻害薬(アラセプリル<セタプリル>、イミダプリル塩酸塩<タナトリル>、エナラプリルマレイン酸塩<レニベース>、カプトプリル<カプトリル>、キナプリル塩酸塩<コナン>、シラザプリル水和物<インヒベース>、テモカプリル塩酸塩<エースコール>、デラプリル塩酸塩<アデカット>、トランドラプリル<オドリック>、ベナゼプリル塩酸塩<チバセン>、ペリンドプリルエルブミン<コバシル>、リシノプリル水和物<ゼストリル、ロンゲス>)〔2.2、8.1参照〕[血管浮腫があらわれるおそれがあるので、これらの薬剤が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始36時間前に中止すること、また、本剤投与終了後にこれらの薬剤を投与する場合は、本剤の最終投与から36時間後までは投与しないこと(併用により相加的にブラジキニンの分解を抑制し、血管浮腫のリスクを増加させる可能性がある)]。

2). アリスキレンフマル酸塩<ラジレス>(糖尿病患者に投与する場合)〔2.4参照〕[非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加がバルサルタンで報告されている(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

10.2. 併用注意:

1). アンジオテンシン2受容体拮抗薬[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、これらの薬剤と併用すべきでない(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

2). アリスキレンフマル酸塩[腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)。なお、eGFRが60mL/min/1.73㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること(併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性がある)]。

3). アトルバスタチン〔16.7.1参照〕[併用によりアトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある(本剤は、OATP1B1及びOATP1B3を介する薬剤の肝臓への取り込みを阻害する可能性がある)]。

4). PDE5阻害剤(シルデナフィル等)[高血圧症患者において、本剤とシルデナフィルとの併用により、本剤単独投与よりも血圧低下が認められたとの報告があるので、本剤の投与を受けている患者においてシルデナフィル又は他のPDE5阻害剤の投与を開始する際には注意すること(PDE5阻害剤は本剤の投与により増加するcGMPの分解を阻害する)]。

5). カリウム保持性利尿薬(トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン等)、カリウム補給製剤(塩化カリウム<補給製剤>)〔9.1.2参照〕[血清カリウム値が上昇及び血清クレアチニン値が上昇するおそれがある(本剤のアルドステロン分泌抑制によりカリウム貯留作用が増強する可能性がある<危険因子>腎機能障害)]。

6). ドロスピレノン・エチニルエストラジオール[血清カリウム値が上昇することがある(バルサルタンによる血清カリウム値の上昇とドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用によると考えられる<危険因子>腎障害患者、血清カリウム値の高い患者)]。

7). トリメトプリム含有製剤(スルファメトキサゾール・トリメトプリム)[血清カリウム値が上昇することがある(血清カリウム値の上昇が増強されるおそれがある)]。

8). シクロスポリン[血清カリウム値が上昇することがある(高カリウム血症の副作用が相互に増強されると考えられる)]。

9). 利尿降圧剤(フロセミド、トリクロルメチアジド等)〔11.1.5参照〕[急激な血圧低下<失神及び意識消失等を伴う>を起こすおそれがあり、また、利尿作用が増強されるおそれがあるので、高血圧症患者においては、低用量から本剤の投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと(利尿降圧剤投与中は血漿レニン活性が上昇しており、これらの薬剤との併用によりレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害作用が増強される可能性があり、重度のナトリウムないし体液量の減少した患者では、まれに症候性の低血圧が生じることがある)]。

10). 非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs):

①. 非ステロイド性消炎鎮痛剤<NSAIDs>(インドメタシン等)[本剤の降圧作用が減弱することがある(NSAIDsの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、本剤の降圧作用が減弱することがある)]。

②. 非ステロイド性消炎鎮痛剤<NSAIDs>(インドメタシン等)[腎機能を悪化させるおそれがある(NSAIDsの腎プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる<危険因子>高齢者、体液量が減少している患者(利尿薬使用患者を含む)、腎機能障害患者)]。

11). リチウム[レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤でリチウム中毒を起こすことが報告されており、利尿薬を使用する場合にはリチウム毒性のリスクがさらに増加するおそれがある(本剤のナトリウム排泄作用により、リチウムの蓄積が起こると考えられている)]。

12). シクロスポリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン[Sacubitrilat又はバルサルタンの曝露量が増加し副作用が増強されるおそれがある(OATP1B1又はOATP1B3を阻害することにより、sacubitrilat及びバルサルタンの血中濃度を上昇させる可能性がある)]。

13). ビキサロマー<服用>[バルサルタンの血中濃度が約30〜40%に低下したとの報告があり、本剤の作用が減弱するおそれがある(リン酸結合性ポリマーにより、同時に服用した場合、バルサルタンの吸収を遅延あるいは減少させる可能性がある)]。

高齢者

9.8.1. 血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与し、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に過度の降圧は好ましくないとされており、脳梗塞等が起こるおそれがある)。臨床試験において、高齢者では、低血圧、高カリウム血症、腎機能障害の発現が増加することが報告されている〔8.2、11.1.2−11.1.4、16.6.3参照〕。

妊婦・授乳婦

(妊婦)

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。本剤を投与した動物実験(ラット、ウサギ)において、サクビトリルの活性代謝物(sacubitrilat)及びバルサルタンの曝露量が、臨床用量投与時の曝露量の0.06倍及び0.72倍(ラット)並びに0.03倍及び2.04倍(ウサギ)に相当する用量から、胚致死・胎仔致死(着床後死亡率高値)及び催奇形性(水頭症)が認められたとの報告がある。また、バルサルタンを含むアンジオテンシン2受容体拮抗薬並びにアンジオテンシン変換酵素阻害薬で、妊娠中期〜末期に投与を受けた妊婦において、母体及び胎児への影響(自然流産、胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎機能障害、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全、羊水過少症によると推測される四肢拘縮、脳奇形、頭蓋顔面奇形、肺発育形成不全等)が報告されている〔2.6、9.4.1参照〕。

(授乳婦)

授乳しないことが望ましい(本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明であるが、動物実験(ラットの授乳期経口投与)で、乳汁中にsacubitrilat及びバルサルタンの移行が認められ、本剤の投与期間中の授乳により、新生児又は乳児に影響を及ぼすおそれがある。また、バルサルタンの動物実験(ラットの周産期及び授乳期経口投与)において、600mg/kg/日で出生仔低体重及び出生仔生存率低下が認められており、200mg/kg/日以上で外表分化遅延が認められている)。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の薬力学的作用により本剤投与後にネプリライシンの基質であるBNPの上昇がみられることから、本剤投与後にBNPを測定する際は値の解釈に注意すること。

過量投与

13.1. 症状

本剤の過量投与により、著しい血圧低下が生じ、意識レベル低下、循環虚脱に至るおそれがある。

13.2. 処置

過量投与時、著しい低血圧の場合には、患者を仰臥位にし、速やかに生理食塩液等の静脈注射など適切な処置を行うこと(なお、sacubitrilat及びバルサルタンは血漿蛋白との結合率が高いので、血液透析によって除去できない)〔16.3参照〕。

適用上の注意、取扱い上の注意

(適用上の注意)

14.1. 薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

貯法

(保管上の注意)

室温保存。

後発品はありません
薬剤情報

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