〈同種造血幹細胞移植の前治療、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍及び神経芽細胞腫における自家造血幹細胞移植の前治療〉

他の抗悪性腫瘍薬との併用において、成人にはＡ法又はＢ法、小児にはＣ法又はＤ法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。

〈悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療〉

他の抗悪性腫瘍薬との併用において、成人にはＡ法又はＢ法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。

１）．　成人：

Ａ法：ブスルファンとして１回０．８ｍｇ／ｋｇを２時間かけて点滴静注する。本剤は６時間毎に１日４回、４日間投与する。

Ｂ法：ブスルファンとして１回３．２ｍｇ／ｋｇを３時間かけて点滴静注する。本剤は１日１回、４日間投与する。

２）．　小児：

Ｃ法：ブスルファンとして次の体重別の投与量を２時間かけて点滴静注する。本剤は６時間毎に１日４回、４日間投与する。

@．　実体重９ｋｇ未満：本剤投与量１．０ｍｇ／ｋｇ。

A．　実体重９ｋｇ以上１６ｋｇ未満：本剤投与量１．２ｍｇ／ｋｇ。

B．　実体重１６ｋｇ以上２３ｋｇ以下：本剤投与量１．１ｍｇ／ｋｇ。

C．　実体重２３ｋｇ超３４ｋｇ以下：本剤投与量０．９５ｍｇ／ｋｇ。

D．　実体重３４ｋｇ超：本剤投与量０．８ｍｇ／ｋｇ。

Ｄ法：ブスルファンとして次の体重別の投与量を３時間かけて点滴静注する。本剤は１日１回、４日間投与する。

@．　実体重９ｋｇ未満：本剤投与量４．０ｍｇ／ｋｇ。

A．　実体重９ｋｇ以上１６ｋｇ未満：本剤投与量４．８ｍｇ／ｋｇ。

B．　実体重１６ｋｇ以上２３ｋｇ以下：本剤投与量４．４ｍｇ／ｋｇ。

C．　実体重２３ｋｇ超３４ｋｇ以下：本剤投与量３．８ｍｇ／ｋｇ。

D．　実体重３４ｋｇ超：本剤投与量３．２ｍｇ／ｋｇ。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　〈効能共通〉肥満患者＜ＢＭＩが２５以上＞では投与量が過多にならないように、標準体重から換算した投与量を考慮すること。

７．２．　〈同種造血幹細胞移植の前治療、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍及び神経芽細胞腫における自家造血幹細胞移植の前治療〉シクロホスファミド、メルファラン又はフルダラビンとの併用以外での有効性及び安全性は確立されていない〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。

１）．　同種造血幹細胞移植の前治療。

２）．　ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、神経芽細胞腫、悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　静脈閉塞性肝疾患（７．５％）〔８．３、９．３肝機能障害患者の項参照〕。

１１．１．２．　感染症（２２．５％）、出血（頻度不明）等：本剤投与後は重度骨髄抑制状態となり、その結果感染症及び出血等を引き起こし、致命的となることがあるので、本剤の投与後は患者の状態を十分に把握して適切な処置を行うこと〔２．１、９．１．３参照〕。

１１．１．３．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．１．４．　痙攣（頻度不明）：ブスルファンは髄液移行性が高く、あらかじめ抗痙攣薬が投与されていない場合は１０％以上の患者で痙攣が起こるとの報告がある。国内及び海外臨床試験（成人）ではあらかじめフェニトインが投与され、１３２例中１例に痙攣が発現した。海外臨床試験（小児）ではあらかじめベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬が投与され、５５例中２例に痙攣が発現した〔８．２参照〕。

１１．１．５．　肺胞出血・喀血（２．１％）、急性呼吸窮迫症候群（１．６％）、間質性肺炎（１．１％）、呼吸不全（１．１％）。

１１．１．６．　心筋症（頻度不明）。

１１．１．７．　胃腸障害：口内炎・舌炎（８４．０％）、嘔吐（７１．１％）、悪心（６８．４％）、食欲不振（５６．１％）、下痢・軟便（５４．５％）が高頻度にあらわれる。

１１．２．　その他の副作用

１）．　肝臓：（２０％以上）ＡＬＴ上昇（３２．１％）、ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、（５〜２０％未満）γ−ＧＴＰ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、肝腫大、（５％未満）ＬＤＨ上昇、肝機能異常、黄疸、肝臓痛、門脈圧亢進症、門脈狭窄。

２）．　血液：（５〜２０％未満）発熱性好中球減少症、（５％未満）ＡＰＴＴ延長、脾腫、ＦＤＰ上昇、プロトロンビン時間延長、アンチトロンビン３低下、凝血異常、血栓性微小血管症、血中フィブリノゲン上昇、血中フィブリノゲン低下、白血球増多、有熱性骨髄無形成。

３）．　免疫：（５〜２０％未満）移植片対宿主病、（５％未満）免疫グロブリン低下、生着症候群、骨髄移植拒絶反応。

４）．　呼吸器：（５〜２０％未満）咽喉頭疼痛、鼻出血、（５％未満）咽頭紅斑、咳嗽、呼吸困難、ラ音、鼻閉、胸水、鼻漏、咽喉頭不快感、呼吸音減弱、咽喉乾燥、上気道炎、鼻乾燥、頻呼吸、副鼻腔うっ血、副鼻腔不快感、無気肺、嗄声、嚥下性肺炎。

５）．　循環器：（５％未満）頻脈、血圧上昇、血圧低下、起立性低血圧、心拡大、徐脈。

６）．　消化器：（２０％以上）腹痛、（５〜２０％未満）消化不良、肛門周囲異常、腹水、（５％未満）腹部膨満、吐血、しゃっくり、舌苔、腹部不快感、便秘、痔核、食道炎、直腸炎、嚥下障害、口腔内痛、口腔粘膜出血、唾液過多、胃炎、鼓腸、直腸出血、マロリー・ワイス症候群、メレナ、胃酸過多、胃前庭部毛細血管拡張症、胃腸出血、口内乾燥、口内水疱、歯肉出血、出血性胃炎、食道痛、食道不快感、蛋白漏出性胃腸症、腸炎、腸雑音異常、裂肛、膵炎。

７）．　精神・神経系：（５〜２０％未満）頭痛、情動不安、めまい、（５％未満）不眠症、錯乱状態、振戦、しびれ感、悪夢、肝性脳症、激越、失見当識、脳出血、譫妄。

８）．　腎臓・泌尿器：（５〜２０％未満）血清クレアチニン上昇、乏尿、（５％未満）血尿、出血性膀胱炎、排尿困難、ＢＵＮ上昇、腎機能障害、蛋白尿、膀胱炎、ＢＵＮ低下、前立腺炎、多尿、尿意切迫、尿閉、膀胱痛。

９）．　皮膚：（５〜２０％未満）脱毛、発疹、紅斑、皮下出血、（５％未満）皮膚色素沈着、皮膚そう痒症、皮膚落屑、皮膚障害、皮脂欠乏症、皮膚乾燥。

１０）．　代謝：（２０％以上）血清マグネシウム低下、血清カリウム低下、（５〜２０％未満）血糖上昇、血清カルシウム低下、血清アルブミン低下、血清リン低下、（５％未満）血清総蛋白低下、体液貯留、血清ナトリウム低下、血清リン上昇、血清カリウム上昇、トリグリセリド上昇、血清クロル上昇、血清クロル低下、血清ナトリウム上昇、脱水、電解質失調、尿酸上昇。

１１）．　筋骨格：（５％未満）関節痛、筋痛、背部痛、筋痙攣、四肢痛、頸部痛、顎痛、顔面痛、骨痛、殿部痛。

１２）．　感覚器：（５〜２０％未満）味覚異常、（５％未満）口内異常感、耳痛、耳鳴。

１３）．　眼：（５％未満）霧視、角膜炎、眼そう痒、眼球乾燥、眼充血、眼瞼炎、強膜浮腫、結膜炎、結膜出血、羞明。

１４）．　その他：（２０％以上）発熱（３８．５％）、倦怠感、（５〜２０％未満）浮腫、脱力、体重増加、（５％未満）体重減少、ほてり・潮紅、悪寒、ＣＲＰ上昇、不正子宮出血、灼熱感、膣出血、圧迫感、胸痛、胸部不快感、粘膜過形成、白血球Ａｌ−Ｐ上昇、冷感、疼痛、（頻度不明）無月経、早発閉経、卵巣機能不全、卵巣障害、性腺機能低下、乏精子症、無精子症、精巣萎縮。

同種・自家移植を対象とした国内第２相試験（ＫＲＮ２４６／０１−Ａ０１）、自家移植を対象とした海外第２相試験（ＯＭＣ−ＢＵＳ−３）、同種移植を対象とした海外第２相試験（ＯＭＣ−ＢＵＳ−４）及び小児における同種・自家移植を対象とした海外第２相試験（Ｆ６０００２ＩＮ１０１Ｇ０）の集計。

１．１．　造血幹細胞移植の前治療に本剤を投与する場合には、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血幹細胞移植に十分な知識と経験をもつ医師のもとで、適切と判断される患者にのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

１．２．　本剤を小児に投与する場合には、小児のがん化学療法に十分な知識と経験をもつ医師のもとで実施すること。

１．３．　本剤の使用にあたっては、慎重に患者を選択すること。

２．１．　重症感染症を合併している患者［感染症が増悪し致命的となることがある］〔１１．１．２参照〕。

２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者の状態及び臓器機能（心、肺、肝、腎等）を十分検討し、造血幹細胞移植を実施可能と判断される患者にのみ投与し、次の事項について特に注意すること。

・　本剤の投与中は心電図、血圧及び尿量等のモニターを行うこと。また、投与後は定期的に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）及び尿量のモニター等を行うこと。

・　本剤の投与後は患者の状態を十分に観察し、致命的な感染症の発現を抑制するため、抗菌剤投与等の感染症対策を行い、適切な無菌管理を行うこと。

・　本剤の投与後は輸血及び造血因子の投与等適切な支持療法を行うこと。

８．２．　本剤の投与により痙攣を起こす可能性があるため、あらかじめ抗痙攣薬の使用を考慮するなどの適切な措置を講ずること〔１１．１．４参照〕。

８．３．　静脈閉塞性肝疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、静脈閉塞性肝疾患の症状としてあらわれる体重増加、肝腫大又は肝圧痛、腹水、黄疸等に注意すること〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。

８．４．　本剤をＢ法（成人）又はＤ法（小児）で使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ブスルファン（新用法・用量の追加）」等）を熟読すること。

８．５．　本剤を悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療に使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ブスルファン（悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療）」等）を熟読すること。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　心機能障害のある患者：心機能障害が増悪するおそれがある。

９．１．２．　肺障害のある患者：肺障害が増悪するおそれがある。

９．１．３．　感染症を合併している患者：感染症が増悪し致命的となることがある〔１１．１．２参照〕。

（腎機能障害患者）

腎機能障害患者：腎機能障害が増悪するおそれがある。

（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：肝機能障害が増悪するおそれがある〔８．３、１１．１．１参照〕。

（生殖能を有する者）

９．４．１．　妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対して、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性に対して、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２．１参照〕。

９．４．３．　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

１０．２．　併用注意：

１）．　イトラコナゾール［本剤の血漿中濃度が上昇し本剤の作用が増強することがある（機序は不明である）］。

２）．　メトロニダゾール［本剤の血漿中濃度が上昇し本剤の作用が増強することがある（機序は不明である）］。

３）．　デフェラシロクス［本剤の作用が増強するおそれがあり、本剤のクリアランスが減少し本剤の曝露量が増加したとの報告がある（機序は不明である）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（マウス、ラット、ウサギ）で胎仔筋骨格系異常、胎仔性腺発育障害、胎仔体重減少・胎仔体長減少及び胎仔生殖機能への影響あるいは出生仔筋骨格系異常、出生仔性腺発育障害、出生仔体重減少・出生仔体長減少及び出生仔生殖機能への影響が認められたとの報告がある）〔２．３、９．４．１参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（ヒト乳汁中への移行については不明であり、また、非臨床試験等のデータはなく、ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）〔１５．２．１参照〕。

本剤を前治療薬として用いた造血幹細胞移植を小児に施行するにあたっては、歯牙形成不全を含む成長障害等の可能性を十分に考慮した上で行うこと。小児５５例（年齢０〜１８歳未満）を対象とした海外臨床試験において、小児に特徴的な副作用と考えられる症状等は認められなかった〔１７．１．３参照〕。

１３．１．　処置

ブスルファンは透析により除去可能であるとの報告があることから、過量投与の場合透析を考慮すること。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋、マスク、防護メガネ等を着用し、十分に注意すること。皮膚、粘膜、眼等に本溶液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗うこと。

１４．１．２．　本剤は１０倍量の生理食塩液又は５％ブドウ糖液に添加し、十分に混和して使用すること。

１４．１．３．　本剤は希釈後、安定性が低下するので、室温（約２５℃）で用時調製し、調製から８時間以内に投与を終了すること。

１４．１．４．　調製後に混濁又は結晶が認められる場合は使用しないこと。

１４．１．５．　ポリカーボネート製の容器・シリンジ等及びポリエーテルスルホン製のシリンジフィルターは使用しないこと。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　他の注射剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖液以外＞との配合又は混注は行わないこと。

１４．２．２．　インラインフィルターを用いて、又は点滴用セットにフィルターを装着して本剤を投与する場合は、ポリエーテルスルホン製、ポリスルホン製又はポリエステル製のフィルターを使用すること。

１４．２．３．　ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、そのコネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので注意すること。

１４．２．４．　直接末梢静脈に投与すると薬液の漏出による局所組織障害を起こすことがあるので、必ず中心静脈からの点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。

中心静脈カテーテルを留置して投与すること。

１４．２．５．　本剤の投与においては希釈調製された全量が１回２時間（Ａ法及びＣ法）又は１回３時間（Ｂ法及びＤ法）で投与されるよう、持続注入ポンプを用いて点滴静脈注射すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　添加剤であるＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）は、海外臨床試験において、肝トランスアミナーゼ上昇を伴う肝毒性及び幻覚等の神経毒性が報告されている。

１５．１．２．　ブスルファンを投与した患者に二次発がんが認められたとの報告がある。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　ブスルファンは、遺伝毒性が報告されている〔９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。

１５．２．２．　動物実験（ラット）でのＤＭＡ　２ｇ／ｋｇの単回腹腔内投与、１ｇ／ｋｇの経皮投与において胎仔催奇形性が認められたとの報告がある。

１５．２．３．　ブスルファン投与により、動物実験において雄ラットの不妊の誘発、精子形成阻害、また、マウスの卵母細胞減少が認められたとの報告がある。

１５．２．４．　ブスルファン投与により、動物実験（マウス、ラット）においてがん原性が示唆されたとの報告がある。

（保管上の注意）

２〜８℃に保存。