〈多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変〉

通常、成人にはデノスマブ（遺伝子組換え）として１２０ｍｇを４週間に１回、皮下投与する。

〈骨巨細胞腫〉

通常、デノスマブ（遺伝子組換え）として１２０ｍｇを第１日、第８日、第１５日、第２９日、その後は４週間に１回、皮下投与する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　本剤によるグレード３の副作用又はグレード４の副作用が発現した場合、グレード１以下に回復するまで休薬を考慮すること（グレードはＣＴＣＡＥに準じる）。

７．２．　本剤による重篤な低カルシウム血症の発現を軽減するため、血清補正カルシウム値が高値でない限り、毎日少なくともカルシウムとして５００ｍｇ（骨巨細胞腫の場合は６００ｍｇ）及び天然型ビタミンＤとして４００ＩＵの投与を行うこと。ただし、腎機能障害患者では、ビタミンＤの活性化が障害されているため、腎機能障害の程度に応じ、ビタミンＤについては活性型ビタミンＤを使用するとともに、カルシウムについては投与の必要性を判断し、投与量を適宜調整すること〔１．１、１７．１．１−１７．１．５参照〕。

１）．　多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変。

２）．　骨巨細胞腫。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　〈骨巨細胞腫〉骨端線閉鎖を伴わない骨格が未成熟な骨巨細胞腫患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない〔９．７．１、９．７．２、１７．１．４、１７．１．５参照〕。

５．２．　〈骨巨細胞腫〉患者の年齢、体重等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４、１７．１．５参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　〈効能共通〉低カルシウム血症（５．６％）：ＱＴ延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等の症状を伴う低カルシウム血症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されているので、低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンＤの経口投与に加えて、緊急を要する場合には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと〔１．３、８．２、８．３参照〕。

１１．１．２．　〈効能共通〉顎骨壊死・顎骨骨髄炎（１．８％）〔８．４参照〕。

１１．１．３．　〈効能共通〉アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．１．４．　〈効能共通〉大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．５参照〕。

１１．１．５．　〈効能共通〉治療中止後の多発性椎体骨折（頻度不明）。

１１．１．６．　〈効能共通〉重篤な皮膚感染症（０．１％）：重篤な蜂巣炎等の皮膚感染症があらわれることがあるので、発赤、腫脹、疼痛、発熱等の症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

１１．１．７．　〈骨巨細胞腫〉治療中止後の高カルシウム血症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液：（１％以上）貧血、（１％未満）白血球減少、血小板減少。

２）．　皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒症、皮膚乾燥、脱毛症、多汗症、湿疹、（頻度不明）扁平苔癬。

３）．　代謝：（１％以上）低リン酸血症、（１％未満）高カルシウム血症、低マグネシウム血症。

４）．　精神神経系：（１％以上）頭痛、（１％未満）めまい、不眠症、錯感覚、味覚異常、感覚鈍麻、嗜眠、末梢性感覚ニューロパチー、錯乱。

５）．　循環器：（１％未満）高血圧、動悸、心不全、不整脈。

６）．　呼吸器：（１％未満）呼吸困難、咳嗽、口腔咽頭痛、気胸。

７）．　消化器：（１％以上）悪心、下痢、食欲減退、嘔吐、便秘、歯の障害（歯痛、歯膿瘍等）、（１％未満）腹痛、歯肉障害（歯肉痛、歯肉炎等）、消化不良、口内乾燥、鼓腸、口内炎。

８）．　筋骨格系：（１％以上）関節痛、筋肉痛、骨痛、背部痛、顎痛、四肢痛、（１％未満）筋骨格痛、筋痙縮、頸部痛、脊椎痛。

９）．　肝臓：（１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇。

１０）．　腎臓：（１％以上）血中クレアチニン増加、（１％未満）腎機能障害。

１１）．　その他：（１％以上）疲労、無力症、発熱、注射部位反応（注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位血腫等）、（１％未満）インフルエンザ様疾患、疼痛、末梢性浮腫、体重減少、胸痛、ほてり、悪寒、上気道感染、倦怠感、尿路感染、視力障害、粘膜炎症、体重増加、骨髄炎、流涙増加、白内障、薬物過敏症。

１．１．　〈効能共通〉本剤の治療開始後数日から、重篤な低カルシウム血症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されているので、本剤の投与に際しては、頻回に血液検査を行い、観察を十分に行うこと。本剤による重篤な低カルシウム血症の発現を軽減するため、血清補正カルシウム値が高値でない限り、カルシウム及びビタミンＤの経口補充のもとに本剤を投与すること〔７．２参照〕。

１．２．　〈効能共通〉重度腎機能障害患者では低カルシウム血症を起こすおそれが高いため、慎重に投与すること〔９．２．１参照〕。

１．３．　〈効能共通〉本剤投与後に低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンＤの経口投与に加えて、緊急を要する場合には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと〔１１．１．１参照〕。

１．４．　〈骨巨細胞腫〉本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、骨巨細胞腫の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

８．１．　〈効能共通〉本剤はプラリアと同一成分（デノスマブ）を含むため、本剤投与中の患者にはプラリアの投与を避けること。

８．２．　〈効能共通〉低カルシウム血症があらわれることがあるので、本剤投与開始前に、血清カルシウム、リン等の血清電解質濃度を測定すること。血清補正カルシウム値を確認し、低カルシウム血症が認められた場合には、低カルシウム血症を是正した後に、本剤の投与を開始すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。

８．３．　〈効能共通〉治療開始後数日から、低カルシウム血症があらわれることがあるので、本剤投与後は、患者の状態に注意し、頻回に血清カルシウム、リン等の血清電解質濃度を測定すること〔１１．１．１参照〕。

８．４．　〈効能共通〉顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、本剤の長期投与により顎骨壊死の発現率の増加が認められており、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には、できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．２参照〕。

８．５．　〈効能共通〉本剤又はビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、本剤の投与開始後にこのような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．４参照〕。

８．６．　〈多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変〉本剤の投与は、がん治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　低カルシウム血症の患者又は低カルシウム血症を起こすおそれのある患者：低カルシウム血症が発現又は増悪するおそれがある〔８．２参照〕。

９．１．２．　肺転移を有する骨巨細胞腫患者：気胸が発現するおそれがある。

（腎機能障害患者）

９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：低カルシウム血症を起こすおそれがある（本剤の第３相臨床試験では、クレアチニンクリアランス値が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者は対象から除外されている）〔１．２、１７．３．１参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

一般に、生理機能が低下していることが多い。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では、サルに妊娠２０日から分娩時まで本剤（５０ｍｇ／ｋｇ／４週）を皮下投与した結果、死産増加、出生仔分娩後死亡増加、骨異常・歯異常、末梢リンパ節欠損が認められた〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが報告されている）。

９．７．１．　小児等を対象とした臨床試験は実施していない（本剤を投与した若齢サルにおいて、骨端成長板異常が認められ、ＲＡＮＫＬ＊を阻害すると、ラット新生仔骨成長抑制及び新生仔歯萌出抑制されることが示されている）〔５．１参照〕。

＊）ＲＡＮＫＬ：ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ−κＢ　ｌｉｇａｎｄ。

９．７．２．　骨端線閉鎖を伴わない骨格が未成熟な小児等患者において、本剤治療中止後（数週間から数ヵ月後）に、急性腎障害、悪心・嘔吐等の臨床症状を伴う重篤な高カルシウム血症が発現した例が報告されている〔５．１参照〕。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤投与前の注意

冷蔵保存（２〜８℃）下から室温に戻した後、使用すること。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　皮下注射は上腕・大腿又は腹部に行うこと。

１４．２．２．　投与の際には、２７ゲージの注射針の使用が推奨される。

１４．２．３．　注射針が血管内に刺入していないことを確認すること。

（取扱い上の注意）

外箱開封後は遮光して保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

臨床試験において、３５０８例中１５例（０．４％）で本剤に対する結合抗体が認められたが、中和抗体の産生は認められなかった。

（保管上の注意）

凍結を避け２〜８℃で保存。