〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉

通常、ヌシネルセンとして、１回につき次の用量を投与する。初回投与後、２週、４週及び９週に投与し、以降４ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も１〜３分かけて髄腔内投与すること。

〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉

通常、ヌシネルセンとして、１回につき次の用量を投与する。初回投与後、４週及び１２週に投与し、以降６ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も１〜３分かけて髄腔内投与すること。

１）．　０〜９０日齢：用量９．６ｍｇ、投与液量４ｍＬ。

２）．　９１〜１８０日齢：用量１０．３ｍｇ、投与液量４．３ｍＬ。

３）．　１８１〜３６５日齢：用量１０．８ｍｇ、投与液量４．５ｍＬ。

４）．　３６６〜７３０日齢：用量１１．３ｍｇ、投与液量４．７ｍＬ。

５）．　７３１日齢〜：用量１２ｍｇ、投与液量５ｍＬ。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること〔９．７小児等の項参照〕。

７．２．　本剤の投与が予定から遅れた場合は、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、次の投与方法を参考にすること。

１）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の２週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から２週及び７週後に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。

２）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の４週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から５週後に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。

３）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の９週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から４ヵ月間隔で投与すること。

４）．　〈乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与間隔が４ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が１６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が２週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、４ヵ月間隔で投与すること。乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症で本剤の投与間隔が４ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が１６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日まで２週間未満又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から２週間以上あけて投与し以降は４ヵ月間隔で投与すること。

１）．　〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の４週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から８週後に投与し、以降は、６ヵ月間隔で投与すること。

２）．　〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉初回投与後の１２週目の投与が遅れた場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点から６ヵ月間隔で投与すること。

３）．　〈乳児型以外の脊髄性筋萎縮症〉本剤の投与間隔が６ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が３６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が４週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、６ヵ月間隔で投与すること。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症で本剤の投与間隔が６ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、前回からの投与間隔が３６ヵ月未満の場合、「６．用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、基点からあらかじめ定められた次回投与日まで４週間未満又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から４週間以上あけて投与し以降は６ヵ月間隔で投与すること。

７．３．　本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

脊髄性筋萎縮症。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　遺伝子検査により、ＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１以上であることが確認された患者に投与すること。ただし、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の患者については、遺伝子検査によりＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有していたとしても、臨床所見が発現する前からは投与せず、臨床所見の発現後に、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与の必要性を判断すること。

５．２．　ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１の患者及びＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。

５．３．　永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断し、効果が認められない場合には投与を中止すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　水頭症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症および寄生虫症：（１％未満）蜂巣炎。

２）．　免疫系障害：（頻度不明）過敏症（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）。

３）．　代謝および栄養障害：（１％未満）食欲亢進。

４）．　精神障害：（１％未満）不眠症。

５）．　神経系障害：（１％以上）頭痛、（１％未満）眼振。

６）．　心臓障害：（１％以上）頻脈。

７）．　血管障害：（１％未満）血管炎。

８）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％未満）カタル、発声障害。

９）．　胃腸障害：（１％以上）嘔吐、（１％未満）便失禁、悪心。

１０）．　皮膚および皮下組織障害：（１％未満）寝汗、皮膚疼痛。

１１）．　筋骨格系および結合組織障害：（１％以上）背部痛、（１％未満）筋力低下。

１２）．　先天性、家族性および遺伝性障害：（１％未満）貧血母斑。

１３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上）発熱。

１４）．　臨床検査：（１％未満）体温低下、体温上昇。

１５）．　傷害、中毒および処置合併症：（１％以上）腰椎穿刺後症候群（頭痛、吐き気、嘔吐）、（１％未満）処置後腫脹。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

８．１．　本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。

８．２．　生後３〜４２日齢の乳児を対象とした臨床試験では、生後５２〜２４２日齢の乳児を対象とした臨床試験と比較して脳脊髄液中薬物濃度が約５倍高値を示したため、新生児期又は乳児期早期の患者に本剤を投与する場合には、患者の状態を慎重に観察すること〔１６．１．１、１６．１．３参照〕。

８．３．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に重度急性血小板減少症を含む凝固系異常及び血小板数減少が報告されている。本剤においても血小板数減少が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血算（血小板数）及び凝固能検査を行うこと。

８．４．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に腎障害が報告されている。また、本剤においても蛋白尿上昇が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行うこと。

８．５．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に肝障害が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　抗凝固剤投与中又は抗血小板薬投与中の患者、出血又は出血傾向のある患者：出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある。

（腎機能障害患者）

腎機能障害患者：ヌシネルセン及び代謝物の排泄が遅延するおそれがある（なお、臨床試験では除外されている）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

（授乳婦）

授乳中の女性には、本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が報告されている）。

早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある〔７．１参照〕。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤投与前の注意

１４．１．１．　使用前に無色透明で浮遊物等がないことを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。

１４．１．２．　冷所から本剤を取り出した後、６時間以内に使用すること。

１４．１．３．　本剤は投与前に室温に戻すこと。

１４．１．４．　本剤は希釈しないこと。また、他剤と混合しないこと。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　重度脊柱変形を生じている患者では、確実に髄腔内に刺入できるよう、超音波画像等の利用を考慮すること。

１４．２．２．　本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。

１４．２．３．　使用後の残液は使用しないこと。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　幼若サルを用いた５３週間間歇髄腔内投与毒性試験において、１ｍｇ／回以上の群で海馬空胞化が認められ、４ｍｇ／回の群で、学習への影響及び記憶への影響が認められている。

（保管上の注意）

２〜８℃で遮光して保存。