通常、成人並びに８歳以上の女児及び１０歳以上の男児には、パロバロテンとして次の用量（連続投与）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。フレアアップ発現時には、次の用量（フレアアップ時投与１〜４週目）を１日１回４週間、その後、次の用量（フレアアップ時投与５週目以降）を１日１回８週間（８週間経過時点でフレアアップが持続している場合は、フレアアップが消失するまで４週間単位で延長）食事中又は食直後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

１）．　成人及び骨格が成熟した小児：連続投与５ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目２０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降１０ｍｇ。

２）．　骨格が未成熟の小児：

@．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満：連続投与２．５ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目１０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降５ｍｇ。

A．　体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：連続投与３ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目１２．５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降６ｍｇ。

B．　体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：連続投与４ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目１５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降７．５ｍｇ。

C．　体重６０ｋｇ以上：連続投与５ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目２０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降１０ｍｇ。

フレアアップ：異所性骨化の原因となる皮下軟部組織に生じる腫脹や腫瘤。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　手、手関節等のＸ線検査に基づく骨年齢が１２歳未満（女性）又は１４歳未満（男性）の場合に、骨格が未成熟とみなし、投与量を決定すること。

７．２．　フレアアップ（異所性骨化の原因となる皮下軟部組織に生じる腫脹や腫瘤）の発現時の投与は、フレアアップを示す徴候又はフレアアップを引き起こすリスクの高い外傷等が生じた時点で開始すること。

７．３．　フレアアップの発現時の投与中に、新たなフレアアップが発現した場合は、フレアアップの発現時の１週目の投与から再度投与すること。

７．４．　１０ｍｇカプセルとその他の含量のカプセルとの間で生物学的同等性は示されていないため、２０ｍｇを投与する際は１０ｍｇカプセル剤２カプセルを使用すること（また、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ及び１５ｍｇを投与する際は１０ｍｇカプセル剤１カプセルとその他の含量のカプセルを組み合わせて投与すること）〔１６．１．４参照〕。

７．５．　忍容性が認められない場合は、本剤の減量、休薬又は投与中止を検討すること（減量を行う場合は、次を参考にすること）、減量を行っても忍容性が認められない場合は、再度減量することができるが、３段階を超える減量を要する場合には、投与継続の適否を慎重に検討すること〔１７．１．１参照〕。

１）．　投与中の用量２０ｍｇ：減量後の用量１５ｍｇ。

２）．　投与中の用量１５ｍｇ：減量後の用量１２．５ｍｇ。

３）．　投与中の用量１２．５ｍｇ：減量後の用量１０ｍｇ。

４）．　投与中の用量１０ｍｇ：減量後の用量７．５ｍｇ。

５）．　投与中の用量７．５ｍｇ：減量後の用量５ｍｇ。

６）．　投与中の用量６ｍｇ：減量後の用量４ｍｇ。

７）．　投与中の用量５ｍｇ：減量後の用量２．５ｍｇ。

８）．　投与中の用量４ｍｇ：減量後の用量２ｍｇ。

９）．　投与中の用量３ｍｇ：減量後の用量１．５ｍｇ。

１０）．　投与中の用量２．５ｍｇ：減量後の用量１ｍｇ。

７．６．　減量を行った場合でも連続投与に対する忍容性が認められない場合には、フレアアップの発現時の用法・用量に従い、フレアアップ時にのみ投与することができる〔１７．１．２参照〕。

７．７．　中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤と本剤との併用は避け、代替薬への変更を考慮すること。併用が避けられない場合は、次を参考に本剤の投与量を減量すること〔１０．２、１６．７．３参照〕。

１）．　成人及び骨格が成熟した小児：連続投与２．５ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目１０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降５ｍｇ。

２）．　骨格が未成熟の小児：

@．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満：連続投与１ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降２．５ｍｇ。

A．　体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：連続投与１．５ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目６ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降３ｍｇ。

B．　体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：連続投与２ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目７．５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降４ｍｇ。

C．　体重６０ｋｇ以上：連続投与２．５ｍｇ、フレアアップ時投与１〜４週目１０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降５ｍｇ。

進行性骨化性線維異形成症。

（効能又は効果に関連する注意）

本剤は、骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクがあることから、骨端線が閉鎖していない患者に対して本剤の投与を検討する場合は、投与開始前に、Ｘ線検査による骨格成熟度や、標準成長曲線を踏まえた成長段階、思春期の成長段階の評価を行い、成長に対する影響や骨端線部分閉鎖に伴う関節変形の可能性を考慮した上で、本剤の投与による有益性が危険性を上回ると判断される場合のみに投与すること〔１．２、９．７．１、９．７．２、１１．１．２、１７．１．１参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　重度皮膚障害（頻度不明）〔８．１参照〕。

１１．１．２．　骨端線早期閉鎖（７．２％）〔１．２、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．１、９．７．２参照〕。

１１．１．３．　脊椎骨折（２２．１％）：臨床試験において、ＣＴにより診断された臨床症状を伴わない脊椎骨折が認められている〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症および寄生虫症：（１０％以上）爪囲炎、（１％以上１０％未満）蜂巣炎、結膜炎、皮膚感染。

２）．　良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（１％以上１０％未満）化膿性肉芽腫。

３）．　血液およびリンパ系障害：（１％以上１０％未満）貧血。

４）．　代謝および栄養障害：（１％以上１０％未満）食欲減退、高トリグリセリド血症。

５）．　精神障害：（１％以上１０％未満）易刺激性、抑うつ気分、自殺念慮。

６）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１％以上１０％未満）痙攣発作。

７）．　眼障害：（１０％以上）ドライアイ（２６．６％）、（１％以上１０％未満）眼充血、（１％未満）夜盲。

８）．　血管障害：（１％以上１０％未満）潮紅。

９）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１０％以上）鼻出血。

１０）．　胃腸障害：（１０％以上）口唇乾燥（５９．０％）、悪心、口唇ひび割れ、口内乾燥、口唇炎、（１％以上１０％未満）嘔吐、下痢、腹痛、胃食道逆流性疾患、（頻度不明）膵炎。

１１）．　皮膚および皮下組織障害：（１０％以上）皮膚乾燥（７９．９％）、皮膚そう痒症（５６．１％）、脱毛症（４１．７％）、発疹（４１．０％）、紅斑（３４．５％）、皮膚剥脱（３１．７％）、薬疹（２０．１％）、湿疹、皮膚刺激、（１％以上１０％未満）皮膚反応、爪破損、皮膚亀裂、皮膚炎、嵌入爪、皮膚水疱、褥瘡性潰瘍、睫毛眉毛脱落症、蕁麻疹、皮膚脆弱性、顔面腫脹。

１２）．　筋骨格系および結合組織障害：（１０％以上）四肢痛、関節痛、（１％以上１０％未満）背部痛、関節腫脹。

１３）．　腎および尿路障害：（１％以上１０％未満）蛋白尿。

１４）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上１０％未満）疲労、末梢腫脹。

１５）．　臨床検査：（１０％以上）骨密度減少、（１％以上１０％未満）リパーゼ増加、ＡＬＴ増加。

１６）．　傷害、中毒および処置合併症：（１０％以上）皮膚擦過傷（２１．６％）、（１％以上１０％未満）サンバーン、足関節部骨折。

１．１．　本剤には催奇形性があるので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、妊娠する可能性のある女性に投与する場合には使用上の注意を厳守すること〔２．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。

１．２．　本剤は骨端線早期閉鎖及び成長鈍化を引き起こす可能性があることから、骨端線が閉鎖していない患者への投与にあたっては、投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は定期的に骨端線の状態を評価するなど十分に患者の状態を観察すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．１、９．７．２、１１．１．２、１７．１．１参照〕。

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔１．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。

２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．３．　ビタミンＡ製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。

２．４．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤投与中（イトラコナゾール、リトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エンシトレルビル　フマル酸、コビシスタット含有製剤、セリチニブ、ダルナビル　エタノール付加物含有製剤、ロナファルニブ）の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

２．５．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞を有する患者〔９．３．１参照〕。

２．６．　ビタミンＡ過剰症の患者［ビタミンＡ過剰症が増悪するおそれがある］。

８．１．　皮膚乾燥や皮膚剥離等の皮膚障害又は粘膜障害があらわれることがあるので、本剤投与中は、保湿剤等により皮膚を保護することを検討するとともに、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。

８．２．　骨量減少、骨粗鬆症及び臨床症状を伴わない脊椎骨折があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は骨密度等の骨状態を定期的に観察し、投与継続の適否を検討すること（特に脊椎については定期的にＸ線検査で評価することが望ましい）〔１１．１．３参照〕。

８．３．　光線過敏症があらわれることがあるので、本剤投与中は、外出時には帽子や衣類等による遮光や日焼け止め効果の高いサンスクリーンの使用により、日光やＵＶ光線の照射を避けるよう患者を指導すること。

８．４．　うつ病、うつ病増悪、自殺念慮及び自殺行動があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者にうつ病の徴候がないか、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１参照〕。

８．５．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

８．６．　脂質異常及びそれに伴う膵炎があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に脂質及び膵酵素に関する血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　うつ病、自殺企図等の精神障害のある患者：症状を増悪させるおそれがある〔８．４参照〕。

９．１．２．　糖尿病、肥満患者等の脂質異常症素因がある患者〔８．６参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞を有する患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、重度の肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．５参照〕。

９．３．２．　中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞を有する患者：治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、中等度の肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）。

（生殖能を有する者）

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性並びに適切な避妊法について説明し、次の注意事項について説明すること〔１．１、２．１、９．５妊婦の項参照〕。

（１）．　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与は次の正常な生理周期の２日又は３日目まで開始しないこと。

（２）．　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与開始前１週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。

（３）．　妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与期間中は１ヵ月ごとに妊娠検査を実施することが望ましい。

本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。

１０．１．　併用禁忌：

１）．　ビタミンＡ製剤＜チョコラＡ等＞〔２．３参照〕［ビタミンＡ過剰症の危険性がある（本剤はビタミンＡと同じレチノイドであるため、ビタミンＡと併用すると相加作用をもたらすリスクがある）］。

２）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール＜イトリゾール＞、リトナビル含有製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、クラリスロマイシン含有製剤＜クラリシッド、クラリス、ボノサップ、ラベキュア＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、エンシトレルビル　フマル酸＜ゾコーバ＞、コビシスタット含有製剤＜ゲンボイヤ、シムツーザ、プレジコビックス＞、セリチニブ＜ジカディア＞、ダルナビル　エタノール付加物含有製剤＜プリジスタ、シムツーザ、プレジコビックス＞、ロナファルニブ＜ゾキンヴィ＞）〔２．４、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　グレープフルーツ含有食品［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがあるので、本剤投与中は摂取を避けること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある）］。

２）．　中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（フルコナゾール、エリスロマイシン、アプレピタント、ジルチアゼム塩酸塩等）〔７．７、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがあるため、併用を避け、代替薬への変更を考慮し、併用が避けられない場合は、本剤の用量を減量すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する）］。

３）．　弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤（アトルバスタチン、シメチジン等）［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある）］。

４）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、ボセンタン等）、セイヨウオトギリソウ含有食品〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱する可能性があるため、併用は避け、代替薬への変更を考慮すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する）］。

５）．　弱いＣＹＰ３Ａ誘導剤（モダフィニル等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）］。

６）．　テトラサイクリン系抗生物質［良性頭蓋内圧亢進が生じるおそれがある（レチノイドの全身投与との併用で、良性頭蓋内圧亢進（偽性脳腫瘍）との関連性が認められている）］。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）でレチノイドに典型的な胎仔奇形（口蓋裂、頭蓋骨形態異常、長骨短縮等）が認められている）〔１．１、２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

投与中及び投与終了後一定期間は授乳を避けさせること（類似化合物（タミバロテン、エトレチナート）の動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。

９．７．１．　骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクがあることから、８歳未満の女児及び１０歳未満の男児に対する投与は推奨されない〔１．２、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．２、１１．１．２参照〕。

９．７．２．　骨端線が閉鎖していない患者に投与する場合は、本剤の投与を開始する前に、患者及びその保護者に骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクを説明すること。また、骨端線が閉鎖していない小児等患者に投与する場合は、本剤を投与中は、患者の骨格が成熟するまで、定期的に骨端線の状態、身長及び関節変形の有無を評価すること（成長鈍化、骨端線早期閉鎖又はその徴候、関節変形が認められた場合は、本剤投与継続の可否を慎重に判断すること）。４歳以上の患者を対象として実施した臨床試験で、８歳未満の女児及び１０歳未満の男児２５例中１４例（５６．０％）、８歳以上１４歳未満の女児及び１０歳以上１４歳未満の男児４２例中１３例（３１．０％）に骨端線早期閉鎖が認められ、また、骨端線閉鎖を伴わない場合でも、成長鈍化傾向が認められている〔１．２、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．１、１１．１．２参照〕。

１３．１．　症状

本剤はビタミンＡの誘導体であるため、過量投与をした場合、激しい頭痛、悪心・嘔吐、傾眠、易刺激性、そう痒症等のビタミンＡ過剰症の徴候があらわれる可能性がある。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　類似化合物（ベキサロテン）の投与後に皮膚癌（有棘細胞癌及び基底細胞癌）の発現がみられたとの報告がある。

１５．１．２．　類似化合物（エトレチナート）の長期投与を受けた患者で過骨症を起こすとの報告がある。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

他のレチノイドを用いた非臨床試験においてプロモーター作用が認められたとの報告がある。本剤のがん原性試験は実施されていない。

（保管上の注意）

室温保存。