通常、成人にはリソバリシブメシル酸塩として１回４０ｍｇを１日１回空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

７．２．　食後に本剤を投与した場合、本剤のＣｍａｘ上昇及びＡＵＣ上昇するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。

７．３．　副作用が発現した場合は、次の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること〔１．２、１．３、１．４、８．１、８．２、８．３、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．３、１１．１．４参照〕。

［減量・中止する場合の投与量］

１）．　通常投与量：１回４０ｍｇ。

２）．　１段階減量：１回３０ｍｇ。

３）．　２段階減量：１回２０ｍｇ。

４）．　３段階減量：投与中止。

［副作用発現時の用量調節基準］

１）．　高血糖：

@．　Ｇｒａｄｅ２の高血糖：２１日以内にＧｒａｄｅ１以下に回復した場合は、同一用量で継続でき、２１日以内にＧｒａｄｅ１以下に回復しない場合は、１段階減量する。

A．　Ｇｒａｄｅ３の高血糖：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、７日以内にＧｒａｄｅ２以下に回復した場合は、同一用量又は１段階減量して再開でき、７日を超えてＧｒａｄｅ２以下に回復した場合は、１段階減量して再開できる。

B．　Ｇｒａｄｅ４の高血糖：投与を中止する。

２）．　皮膚障害：

@．　Ｇｒａｄｅ３の皮膚障害：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、初回発現の場合は、回復後に同一用量で再開でき、２回目以降の発現の場合は、回復後に１段階減量して再開できる。

A．　Ｇｒａｄｅ４の皮膚障害：投与を中止する。

３）．　口内炎：

@．　Ｇｒａｄｅ２の口内炎又はＧｒａｄｅ３の口内炎：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、初回発現の場合は、回復後に同一用量又は１段階減量して再開でき、２回目以降の発現の場合は、回復後に１段階減量して再開できる。

A．　Ｇｒａｄｅ４の口内炎：投与を中止する。

４）．　間質性肺疾患：

@．　間質性肺疾患疑い：診断が確定するまで休薬する。

A．　Ｇｒａｄｅ１以上の間質性肺疾患：投与を中止する。

５）．　好中球減少症・血小板減少症：

@．　Ｇｒａｄｅ３の好中球減少症・Ｇｒａｄｅ３の血小板減少症：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、７日以内に回復した場合は、同一用量で再開でき、７日を超えて回復した場合は、１段階減量して再開できる。

A．　Ｇｒａｄｅ４の好中球減少症・Ｇｒａｄｅ４の血小板減少症：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して再開できる。

６）．　発熱性好中球減少症：

@．　Ｇｒａｄｅ３の発熱性好中球減少症：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、７日以内に回復した場合は、同一用量で再開でき、７日を超えて回復した場合は、１段階減量して再開できる。

A．　Ｇｒａｄｅ４の発熱性好中球減少症：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、７日以内に回復した場合は、１段階減量して再開でき、７日を超えて回復した場合は、投与を中止する。

７）．　その他の副作用：

@．　Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１段階減量して再開できる。

A．　Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。

高血糖のＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．６．０に準じる。その他の副作用のＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．５．０に準じる。

がん化学療法後に増悪したＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異を有する卵巣明細胞癌。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者を対象とすること。

５．２．　本剤の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。

５．３．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：

ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ−ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　間質性肺疾患（８．６％）：間質性肺疾患が疑われる場合には本剤を直ちに休薬すること（間質性肺疾患と診断された場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行うこと）〔１．２、１．３、７．３、８．１、９．１．１参照〕。

１１．１．２．　高血糖：高血糖（８９．２％）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス（１．１％）に至るおそれがある（糖尿病性ケトアシドーシスが疑われる場合は直ちに休薬し、糖尿病性ケトアシドーシスと診断された場合は投与を中止すること）〔１．４、７．３、８．２、９．１．２参照〕。

１１．１．３．　重度の皮膚障害：多形紅斑（２．２％）等の重度皮膚障害があらわれたことがある〔７．３参照〕。

１１．１．４．　血小板減少症（３５．５％）〔７．３、８．３参照〕。

１１．１．５．　重度下痢（６．５％）。

１１．１．６．　体液貯留：末梢性浮腫（２６．９％）、顔面浮腫（１５．１％）、低アルブミン血症（５．４％）、腹水（１．１％）等の体液貯留があらわれることがあるので、急激な体重増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．７．　感染症：ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（１．１％）等の重篤な感染症があらわれることがある〔１．５参照〕。

１１．１．８．　ＱＴ間隔延長（２．２％）〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　胃腸障害：（２０％以上）口内炎（６８．８％）、悪心（５２．７％）、下痢（３６．６％）、嘔吐、（１０％〜２０％未満）腹痛、（１０％未満）腹部膨満、便秘、腹部不快感、レッチング、排便回数増加。

２）．　代謝及び栄養障害：（２０％以上）食欲減退（３８．７％）、（１０％〜２０％未満）低カリウム血症、（１０％未満）高コレステロール血症、低ナトリウム血症。

３）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（２０％以上）疲労（４１．９％）、（１０％未満）発熱。

４）．　血液及びリンパ系障害：（１０％〜２０％未満）貧血、好中球減少症、（１０％未満）白血球減少症。

５）．　臨床検査：（２０％以上）体重減少（３５．５％）、（１０％〜２０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（１０％未満）γ−ＧＴＰ増加、血中ビリルビン増加、血中アルカリホスファターゼ増加。

６）．　腎及び尿路障害：（２０％以上）蛋白尿、（１０％〜２０％未満）高クレアチニン血症。

７）．　神経系障害：（１０％未満）頭痛、味覚不全、浮動性めまい。

８）．　皮膚及び皮下組織障害：（２０％以上）発疹（７２．０％）、（１０％未満）皮膚乾燥、湿疹、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚そう痒症、皮膚亀裂、皮膚炎。

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、呼吸器疾患に精通した医師と連携して使用すること（本剤投与中は、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、低酸素症等）の確認、定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行い、間質性肺疾患が疑われる場合には、本剤を休薬し、適切な対応を行うこと。間質性肺疾患と診断された場合には、本剤を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔１．３、７．３、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

１．３．　本剤投与開始前に、胸部ＣＴ検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔１．２、７．３、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

１．４．　本剤の投与により高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に空腹時血糖値及びＨｂＡ１ｃの測定等、高血糖の徴候を十分に観察すること（必要に応じて、糖尿病治療に精通した医師と連携し、適切な対応を行うこと）。重度高血糖が発現した場合には本剤を休薬、減量又は中止すること〔７．３、８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。

１．５．　本剤の投与によりニューモシスチス・イロベチイ肺炎等の重篤な感染症があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察する等、感染症の発症に注意すること〔１１．１．７参照〕。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

８．１．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、低酸素症等）の確認、定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、１．３、７．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。

８．２．　高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に空腹時血糖値及びＨｂＡ１ｃの測定を行うこと（本剤投与中は血糖値、ＨｂＡ１ｃの測定に加えて、ケトン体の測定を実施することが望ましい）。

本剤の使用にあたっては、患者に対し高血糖について十分に説明するとともに、高血糖の症状（口渇、頻尿、多尿、体重減少等）があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．４、７．３、９．１．２、１１．１．２参照〕。

８．３．　血小板減少症があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．４参照〕。

８．４．　電解質異常があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は定期的に電解質検査（カリウム等）を行い、患者の状態を十分に観察すること（なお、本剤投与中の電解質検査は、最初の１カ月間は１週間に１回、その後は３週間に１回を目安に実施し、異常が認められた場合は速やかに適切な処置を行うこと、また、必要に応じて電解質を補正すること）。

８．５．　ＱＴ間隔延長があらわれることがあるので、本剤投与前及び投与中は定期的に心電図検査を行い、患者の状態を十分に観察すること（なお、本剤投与中の心電図検査は、最初の１カ月間は１週間に１回、その後は３週間に１回を目安に実施し、異常が認められた場合は速やかに適切な処置を行うこと）〔９．１．３、１１．１．８参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、１．３、７．３、８．１、１１．１．１参照〕。

９．１．２．　糖尿病若しくはその既往を有する患者又は血糖コントロールが不良な患者：高血糖が発現又は悪化し、糖尿病性ケトアシドーシスを発現するリスクが高くなるおそれがある（臨床試験においては、糖尿病患者、空腹時血糖値＞１１０ｍｇ／ｄＬ（６．１ｍｍｏｌ／Ｌ）、又はＨｂＡ１ｃ＞基準値上限の患者は除外された）〔１．４、７．３、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．３．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が発現又は悪化するおそれがある〔８．５、１１．１．８参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　中等度又は重度の肝機能障害患者：本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、＊中等度肝機能障害又は重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。

＊）ＮＣＩ−ＯＤＷＧ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ）基準による分類。

（生殖能を有する者）

９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること〔９．５妊婦の項、１０．２参照〕。

９．４．２．　生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、造精機能低下、卵巣機能低下・子宮機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（動物において精巣萎縮及び卵巣萎縮等が報告されている）〔１５．２参照〕。

本剤は、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａに対する誘導作用を示す。また、本剤の溶解度はｐＨの上昇により低下する〔１６．７参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール等）〔１６．７．１参照〕、Ｈ２受容体拮抗剤（シメチジン、ファモチジン、ニザチジン等）〔１６．７．１参照〕、制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム等）〔１６．７．１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤が胃内ｐＨを上昇させるため、本剤の溶解度と吸収が低下し、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

２）．　ＣＹＰ２Ｂ６の基質となる薬剤（シクロホスファミド、メサドン、チオテパ等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｂ６誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

３）．　ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド、パクリタキセル、モンテルカスト等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ８誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

４）．　ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン、フルルビプロフェン、フェニトイン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ９誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

５）．　ＣＹＰ２Ｃ１９の基質となる薬剤（オメプラゾール、ジアゼパム、ランソプラゾール等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ２Ｃ１９誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

６）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、トリアゾラム、ジアゼパム、経口避妊薬（レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール）等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験（妊娠ラット）において、臨床曝露量の０．２倍に相当する用量で、胎仔生存率低下、胎仔体重減少、骨格奇形又は骨格変異等が報告されている）〔９．４．１参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（ヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

ＡＵＣ比較でいずれも臨床曝露量未満の用量で、ラットを用いた反復投与毒性試験において卵巣萎縮、卵胞嚢胞、黄体出血及び子宮萎縮／子宮頸管萎縮、並びにイヌ又はラットを用いた反復投与毒性試験において精細管変性／精細管萎縮及び精巣上体乏精子症が認められた〔９．４．２参照〕。

（保管上の注意）

室温保存。