〈造血幹細胞移植後の移植片対宿主病〉

通常、６歳以上１２歳未満の小児にはルキソリチニブとして１回５ｍｇを１日２回、１２時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。

通常、６歳未満の小児にはルキソリチニブとして１回４ｍｇ／uを１日２回、１２時間毎を目安に経口投与する。患者の状態により適宜減量する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．９．　副作用により本剤を休薬、減量する場合は、次の基準を考慮すること［１段階減量の基準］１）投与量１回５ｍｇ１日２回：１回５ｍｇ１日１回に減量、２）投与量１回５ｍｇ１日１回：休薬、３）投与量１回４ｍｇ／u１日２回：１回２ｍｇ／u１日２回に減量、４）投与量１回２ｍｇ／u１日２回：休薬〔９．１．４参照〕。

１）．　血小板数：

@．　血小板数１．５万／ｍｍ３以上２万／ｍｍ３未満：１段階減量する（減量後７日以内に２万／ｍｍ３以上に回復した場合は、減量前の用量を再開してもよい、減量後７日を過ぎても２万／ｍｍ３以上に回復しない場合は、１段階減量を維持する）。

A．　血小板数１．５万／ｍｍ３未満：２万／ｍｍ３以上になるまで休薬し、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する。

２）．　好中球数：

@．　好中球数５００／ｍｍ３以上７５０／ｍｍ３未満：１段階減量する（１０００／ｍｍ３超に回復した場合は、減量前の用量を再開する）。

A．　好中球数５００／ｍｍ３未満：５００／ｍｍ３を超えるまで休薬し、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する（１０００／ｍｍ３超に回復した場合は、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）を再開してもよい）。

３）．　総ビリルビン上昇：移植片対宿主病に伴う肝病変を有さない場合：

@．　総ビリルビン３×ＵＬＮ超・５×ＵＬＮ以下：３×ＵＬＮ以下になるまで、１段階減量する。

A．　総ビリルビン５×ＵＬＮ超・１０×ＵＬＮ以下：３×ＵＬＮ以下になるまで最長１４日間休薬する（１４日以内に３×ＵＬＮ以下に回復した場合は、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）で投与を再開してもよい、１４日を過ぎても３×ＵＬＮ以下に回復しない場合は、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する）。

B．　総ビリルビン１０×ＵＬＮ超：３×ＵＬＮ以下になるまで休薬し、休薬前の用量（休薬前に当該事象により既に１段階減量している場合は、減量前の用量とする）から１段階減量して投与を再開する。

４）．　総ビリルビン上昇：移植片対宿主病に伴う肝病変を有する場合で総ビリルビン３×ＵＬＮ超：３×ＵＬＮ以下になるまで、１段階減量を継続する。

ＵＬＮ：基準値上限。

７．１０．　治療効果が認められた場合は本剤の漸減を検討すること（本剤の漸減はステロイド投与中止後に２カ月ごとに１段階を目安とし副作用により減量する場合の１段階減量と同じ減量幅とすること）、なお、本剤の漸減中に症状が再発した場合は本剤の漸増等の適切な対応を行うこと。

７．１１．　錠剤と液剤の生物学的同等性は示されていないため、錠剤と液剤の切替えを可能な限り避け、やむを得ず切り替える場合には、患者の状態を慎重に観察すること。

造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）。

（効能又は効果に関連する注意）

５．５．　臨床試験に組み入れられた患者の移植片対宿主病の重症度等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　骨髄抑制：血小板減少症（３３．３％）、貧血（２９．９％）、好中球減少症（１０．７％）、汎血球減少症（０．９％）等があらわれることがある〔８．１参照〕。

１１．１．２．　感染症（１６．７％）：細菌、真菌、ウイルス又は原虫による重篤な感染症が発現又は重篤な感染症悪化（帯状疱疹が発現又は帯状疱疹悪化（１．７％）、尿路感染が発現又は尿路感染悪化（２．６％）、結核が発現又は結核悪化（０．１％）等）や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがあり、死亡に至った症例が報告されているので、本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること〔１．２、８．２、８．３、９．１．１−９．１．３参照〕。

１１．１．３．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を実施するとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．１．４．　出血：脳出血等の頭蓋内出血（０．１％）（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、胃腸出血（１．２％）、処置後出血（０．１％）、鼻出血（１．３％）、血尿（０．７％）等があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている〔８．４参照〕。

１１．１．５．　間質性肺疾患（頻度不明）。

１１．１．６．　肝機能障害：ＡＳＴ上昇（３．２％）、ＡＬＴ上昇（４．９％）等を伴う肝機能障害があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている〔８．５参照〕。

１１．１．７．　心不全（０．４％）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症：（１〜５％未満）肺炎、敗血症、上咽頭炎、（１％未満）サイトメガロウイルス感染、ＢＫウイルス感染。

２）．　血液及びリンパ系障害：（５％以上）白血球数減少。

３）．　代謝及び栄養障害：（１〜５％未満）体重増加、高コレステロール血症、（１％未満）高トリグリセリド血症、体液貯留、低カルシウム血症、食欲減退。

４）．　精神障害：（１〜５％未満）不眠症。

５）．　神経系障害：（１〜５％未満）頭痛、浮動性めまい、（１％未満）末梢性ニューロパチー、錯感覚。

６）．　心臓障害：（１％未満）動悸。

７）．　血管障害：（１〜５％未満）高血圧。

８）．　呼吸器系障害：（１〜５％未満）呼吸困難、咳嗽、（１％未満）ラ音。

９）．　胃腸障害：（５％以上）下痢、（１〜５％未満）悪心、腹痛、嘔吐、便秘、腹部膨満、口内炎、鼓腸、上腹部痛、（１％未満）口内乾燥、口腔内潰瘍形成、消化不良、リパーゼ上昇、アミラーゼ上昇。

１０）．　肝胆道系障害：（１〜５％未満）γ−ＧＴＰ増加、ＡＬＰ増加、血中ビリルビン増加。

１１）．　皮膚及び皮下組織障害：（１〜５％未満）挫傷、（１％未満）発疹、寝汗。

１２）．　筋骨格系障害：（１〜５％未満）筋痙縮、四肢痛、筋肉痛、関節痛、血中ＣＫ上昇、（１％未満）骨痛、背部痛。

１３）．　腎及び尿路障害：（１〜５％未満）血中尿素増加、血中クレアチニン上昇。

１４）．　全身障害：（１〜５％未満）末梢性浮腫、無力症、発熱、疲労。

１５）．　臨床検査：（１％未満）ＡＰＴＴ延長。

１．１．　本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療又は造血幹細胞移植に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

１．２．　本剤の投与により、結核、敗血症等の重篤な感染症が発現し、死亡に至った症例が報告されていることから、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔８．２、９．１．１−９．１．３、１１．１．２参照〕。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

８．１．　血小板減少症、貧血、好中球減少症があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと〔１１．１．１参照〕。

８．２．　免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症が発現又は感染症悪化や日和見感染が発現又は日和見感染悪化することがある。肝炎ウイルス再活性化、結核再活性化等するおそれがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス、結核等の感染の有無を確認し、本剤の投与開始前に適切な処置の実施を考慮すること。本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意すること〔１．２、９．１．１−９．１．３、１１．１．２参照〕。

８．３．　帯状疱疹があらわれることがあるので、本剤の投与開始前に、患者に対して帯状疱疹の初期症状について説明し、異常が認められた場合には速やかに連絡し、適切な処置を受けるよう指導すること〔１１．１．２参照〕。

８．４．　出血があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査等を実施すること〔１１．１．４参照〕。

８．５．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査等を実施すること〔１１．１．６参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）：結核を活動化させるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．２．　感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者：免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．３．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性若しくはＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性の患者：Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれるおそれがある〔１．２、８．２、１１．１．２参照〕。

９．１．４．　移植片対宿主病に伴う肝病変＜総ビリルビン値が正常値上限の３倍以上＞を有する患者：より頻回に血球数を測定し、投与量を調節することが望ましい〔７．９参照〕。

（腎機能障害患者）

腎機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（活性代謝物の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。

（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（未変化体の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．２参照〕。

（生殖能を有する者）

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

本剤は主として代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、ＣＹＰ３Ａ４に比べて寄与率は小さいがＣＹＰ２Ｃ９によっても代謝される。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの検討から、本剤はＰ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）を阻害する可能性が示唆されている。

１０．２．　併用注意：

１）．　強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮するが、やむを得ず強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と本剤を併用投与する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（これらの薬剤の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９を阻害する薬剤（フルコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これらの薬剤の２つの代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９）の阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。

３）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、シプロフロキサシン、アタザナビル、ジルチアゼム、シメチジン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と本剤を併用投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。

４）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）等）〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（臨床試験において、高齢者＜６５歳超＞では、６５歳以下の患者と比較して、血小板減少症、心不全等の発現が増加することが報告されている）。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）において、胚毒性・胎仔毒性（着床後死亡増加、胎仔重量減少）が認められたとの報告がある）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に移行し、母体血漿中濃度の１３倍であったとの報告がある）。

２８日齢未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。また、２歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量の適切性について、臨床試験で十分な検討は行われていない〔１６．６．３参照〕。

（適用上の注意）

１４．２．　薬剤調製時の注意

体表面積あたりの用量で使用する際には添付文書巻末の投与液量一覧表を参考に調製すること。

（取扱い上の注意）

開封後６０日以内に使用すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Ｍａｊｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１，１．９４）及び１．４８（１．０４，２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　イヌを用いた心血管系への影響に関する試験では、心拍数増加を伴う血圧低下が認められ、ラットを用いた呼吸機能検査では、分時換気量減少が認められた。

１５．２．２．　イヌを用いた２６及び５２週間反復投与毒性試験において、皮膚乳頭腫の発現が認められた。また、本剤との因果関係は明らかでないものの、本剤投与後に非黒色腫皮膚癌（基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌を含む）等の悪性腫瘍（二次発がん）の発現が報告されている。

１５．２．３．　幼若ラットを用いた毒性試験において、骨成長抑制と骨折が認められた。幼若ラットでの曝露量（ＡＵＣ）は、最大推奨用量を投与した成人でのＡＵＣの１．５倍（骨成長の抑制）、１３倍（骨折）であった。

（保管上の注意）

凍結を避け２〜８℃で保存。

（参考）

［ジャカビ内用液小児用０．５％投与液量一覧］

造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（ステロイド剤の投与で効果不十分な場合）。

６歳未満の小児患者に対する投与液量＝用量レベル×患者の体表面積÷投与濃度。

用量レベル＝１回４ｍｇ／u（６歳未満の小児患者）。

１）．　体表面積最小０．０７u、最大０．１８u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．１ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

２）．　体表面積最小０．１９u、最大０．３１u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．２ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

３）．　体表面積最小０．３２u、最大０．４３u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．３ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

４）．　体表面積最小０．４４u、最大０．５６u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．４ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

５）．　体表面積最小０．５７u、最大０．６８u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．５ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

６）．　体表面積最小０．６９u、最大０．８１u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．６ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

７）．　体表面積最小０．８２u、最大０．９３u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．７ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

８）．　体表面積最小０．９４u、最大１．０６u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．８ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

９）．　体表面積最小１．０７u、最大１．１８u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）０．９ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

１０）．　体表面積最小１．１９u、最大１．３１u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）１．０ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

１１）．　体表面積最小１．３２u、最大１．４３u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）１．１ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

１２）．　体表面積最小１．４４u、最大１．５６u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）１．２ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

１３）．　体表面積最小１．５７u、最大１．６８u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）１．３ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

１４）．　体表面積最小１．６９u、最大１．８１u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）１．４ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。

１５）．　体表面積最小１．８２u、最大１．９３u：ルキソリチニブ投与液量（１回あたり）１．５ｍＬ（投与濃度５ｍｇ／ｍＬ）。