通常、成人には１日１回１錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして２ｍｇ／１０ｍｇ）を食後に経口投与する。

（用法及び用量に関連する注意）

７．１．　次のピタバスタチンカルシウム水和物とエゼチミブの成人に対する用法及び用量を踏まえ、患者毎に本剤の適用を考慮すること。

ピタバスタチンカルシウム水和物

通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして１〜２ｍｇを１日１回経口投与する。

なお、年齢、症状により適宜増減し、ＬＤＬ−コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は１日４ｍｇまでとする。

エゼチミブ

通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。

７．２．　原則として、ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇ及びエゼチミブ１０ｍｇを併用している場合、あるいはピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇを使用し効果不十分な場合に、本剤ＬＤ（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして２ｍｇ／１０ｍｇ）の適用を検討すること。

７．４．　肝障害のある患者に投与する場合には、最大投与量をピタバスタチンカルシウムとして１日２ｍｇまでとする〔９．３．３、１６．６．２参照〕。

７．５．　ピタバスタチンは投与量（全身曝露量）の増加に伴い、横紋筋融解症関連有害事象が発現するので、ピタバスタチンカルシウムとして４ｍｇに増量する場合には、ＣＫ上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛及び脱力感等の横紋筋融解症前駆症状に注意すること（ピタバスタチンの成人海外臨床試験においてピタバスタチンカルシウムとして８ｍｇ以上の投与は横紋筋融解症及び関連有害事象の発現により中止されている）〔１１．１．２参照〕。

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。

（効能又は効果に関連する注意）

５．１．　本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療の第一選択薬として用いないこと。

５．２．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。

５．３．　ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、ＬＤＬアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　過敏症（頻度不明）：エゼチミブでは、アナフィラキシー、血管神経性浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。

１１．１．２．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること〔７．５、９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２参照〕。

１１．１．３．　ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

１１．１．４．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤では、近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあり、また、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。

１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行うこと〔８．３、９．３．３参照〕。

１１．１．６．　血小板減少（頻度不明）：血液検査等の観察を十分に行うこと。

１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

１１．１．８．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　皮膚：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒、じん麻疹、紅斑、多形紅斑、血管性浮腫、脱毛、皮膚疼痛。

２）．　消化器：（頻度不明）口渇、口内乾燥、口内炎、舌炎、嘔気・悪心、嘔吐、逆流性食道炎、胃炎、胃不快感、消化不良、腹痛、腹部膨満感、アミラーゼ上昇、膵炎、胆石症、胆のう炎、鼓腸放屁、便秘、下痢、食欲不振。

３）．　肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、（１％未満）γ−ＧＴＰ上昇、（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇、コリンエステラーゼ上昇、ＡＬ−Ｐ上昇、肝炎。

４）．　腎臓：（１％未満）蛋白尿、（頻度不明）頻尿、ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。

５）．　循環器：（頻度不明）期外収縮、動悸、血圧上昇、胸痛、ほてり。

６）．　筋肉：（１％未満）ＣＫ上昇、（頻度不明）筋肉痛、背部痛、四肢痛、脱力感、筋痙縮、筋力低下、ミオグロビン上昇［横紋筋融解症の前駆症状の可能性があるので、観察を十分に行い、必要に応じ投与を中止すること］。

７）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛・頭重感、しびれ、めまい、こわばり感、眠気、不眠、坐骨神経痛、抑うつ、錯感覚。

８）．　血液：（１％未満）白血球増多、（頻度不明）貧血、血小板減少、顆粒球減少、白血球減少、好酸球増多、グロブリン上昇、クームス試験陽性化。

９）．　内分泌：（頻度不明）テストステロン低下、アルドステロン低下、アルドステロン上昇、ＡＣＴＨ上昇、コルチゾール上昇、ＴＳＨ上昇。

１０）．　その他：（頻度不明）倦怠感、疲労感、無力症、関節痛、浮腫、霧視、眼のちらつき、耳閉感、味覚異常、帯状疱疹、単純疱疹、結膜炎、咳嗽、疼痛、抗核抗体陽性化、尿潜血、着色尿、尿酸値上昇、血清Ｋ上昇、血清Ｐ上昇。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　重篤な肝機能障害又は胆道閉塞のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。

２．３．　シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１、１６．７．２参照〕。

２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

８．１．　本剤は、ピタバスタチンカルシウムとして２ｍｇとエゼチミブ１０ｍｇとの配合剤であり、ピタバスタチンとエゼチミブ双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること〔１１．副作用の項参照〕。

８．２．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。

８．３．　ピタバスタチンの単剤投与から本剤への切り替え時に肝機能検査を行うこと。

また、ピタバスタチンの投与開始時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔９．３．２、９．３．３、１１．１．５参照〕。

８．４．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

８．５．　甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。

８．６．　エゼチミブとフィブラート系薬剤併用に関しては、使用経験が限られているため、併用する場合は、胆石症等の副作用の発現に注意すること（フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがあり、エゼチミブではイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている）〔１５．１、１５．２．２参照〕。

（特定の背景を有する患者に関する注意）

（合併症・既往歴等のある患者）

９．１．１．　糖尿病患者：エゼチミブでは空腹時血糖の上昇が報告されている。

９．１．２．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者［１）甲状腺機能低下症のある患者、２）遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、３）薬剤性筋障害の既往歴のある患者、４）アルコール中毒のある患者］：ピタバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある〔１１．１．２参照〕。

９．１．３．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．８参照〕。

（腎機能障害患者）

９．２．１．　腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。

腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．２参照〕。

９．２．２．　腎障害又はその既往歴のある患者：ピタバスタチンの横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１０．２、１１．１．２参照〕。

（肝機能障害患者）

９．３．１．　重篤な肝機能障害又は胆道閉塞のある患者：投与しないこと（これらの患者ではピタバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。

９．３．２．　中等度肝機能障害のある患者：投与しないことが望ましい（エゼチミブの血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔８．３、１６．６．２参照〕。

９．３．３．　肝障害＜重篤な肝機能障害・胆道閉塞・中等度肝機能障害を除く＞又はその既往歴のある患者：ピタバスタチンは主に肝臓に多く分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがあり、エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められた〔７．４、８．３、１１．１．５、１６．６．２参照〕。

ピタバスタチンは肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）によりほとんど代謝されない（ＣＹＰ２Ｃ９でわずかに代謝される）。

１０．１．　併用禁忌：

シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１１．１．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症等の重篤な有害事象が発現しやすく、また、副作用の発現頻度が増加するおそれがある（ピタバスタチンとの併用によりピタバスタチンの血漿中濃度が上昇（Ｃｍａｘ６．６倍、ＡＵＣ４．６倍）し、また、エゼチミブとの併用によりエゼチミブ及びシクロスポリンの血中濃度の上昇がみられたとの報告がある）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．１、１１．１．２、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（フィブラート系薬剤、ピタバスタチン、エゼチミブでは、横紋筋融解症が報告されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。

２）．　ニコチン酸〔９．２．２、１１．１．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎障害がある場合）］。

３）．　陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．２参照〕［ピタバスタチンの血中濃度が低下する可能性があり、また、エゼチミブとの併用により、エゼチミブの血中濃度の低下がみられたとの報告があるので、本剤は陰イオン交換樹脂の投与前２時間あるいは投与後４時間以上の間隔をあけて投与すること（同時投与によりピタバスタチンの吸収が低下する可能性があり、また、エゼチミブが陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。

４）．　エリスロマイシン〔１１．１．２、１６．７．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがあるので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（併用薬剤によりピタバスタチンの肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。

５）．　リファンピシン〔１６．７．１参照〕［ピタバスタチンとの併用によりピタバスタチンのＣｍａｘが２．０倍・ＡＵＣが１．３倍に上昇したとの報告がある（併用薬剤によりピタバスタチンの肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる）］。

６）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリン等）［エゼチミブとの併用によりプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の上昇がみられたとの報告があるので、併用する場合には適宜ＩＮＲ検査を行うこと（機序不明）］。

副作用が発現した場合には減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．２参照〕。

（妊婦）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピタバスタチンでは、動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（１ｍｇ／ｋｇ以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物死亡が認められており、また、ウサギでの器官形成期投与試験（０．３ｍｇ／ｋｇ以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある〔２．４参照〕。

（授乳婦）

投与しないこと（ピタバスタチンでは、動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されており、エゼチミブでは、ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳仔への移行が認められている）〔２．４参照〕。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

（適用上の注意）

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

（取扱い上の注意）

アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて遮光して保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（６２５例が１２週間以内、５７６例が１年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼ上昇＜基準値上限の３倍を超える連続した上昇＞の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で４．５％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で２．７％であり、同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で０．６％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で１．７％であり、ＣＫ上昇（基準値上限の１０倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった（また、エゼチミブとフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった）。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない〔８．６参照〕。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　ピタバスタチンでは、イヌの経口投与試験（３ｍｇ／ｋｇ／日以上を３ヵ月間、１ｍｇ／ｋｇ／日以上を１２ヵ月間）で白内障の発現が認められている。なお、他の動物（ラット、サル）においては認められていない。

１５．２．２．　エゼチミブでは、イヌで１ヵ月間投与（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日以上）により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約２〜３倍増加したとの報告がある。しかし、３００ｍｇ／ｋｇ／日をイヌに１２ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった。マウスに２週間投与（５ｍｇ／ｋｇ／日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった〔８．６参照〕。

（保管上の注意）

室温保存。